A pesar de los avances en el tratamiento hipolipemiante, la enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) sigue siendo la principal causa de mortalidad en el mundo. La lipoproteína(a) [Lp(a)], una partícula altamente aterogénica y protrombótica con concentraciones plasmáticas determinadas casi en exclusiva por la genética, se ha consolidado como un contribuyente clave al riesgo cardiovascular residual que persiste incluso con tratamiento hipolipemiante intensivo. Esta revisión del estado del arte analiza el panorama actual y emergente de las intervenciones terapéuticas dirigidas específicamente a reducir los niveles de Lp(a).
Por qué la Lp(a) importa: biología, epidemiología y riesgo
La Lp(a) está formada por una partícula de LDL con una apolipoproteína(a) [apo(a)] unida de forma covalente a la apolipoproteína B-100 (apoB-100). La apo(a) está codificada por el gen LPA y su producción hepática —no su catabolismo— determina las concentraciones plasmáticas. Las isoformas más pequeñas de apo(a) se producen con mayor eficiencia y generan niveles séricos más elevados. Dado que las concentraciones se estabilizan en torno a los 15 años y permanecen relativamente constantes durante la vida adulta, la exposición acumulada a este factor de riesgo comienza en la infancia.
Múltiples estudios epidemiológicos, de aleatorización mendeliana y observacionales han confirmado una asociación independiente entre la Lp(a) elevada y el riesgo de ECVA, infarto de miocardio y estenosis aórtica calcificada (EAC). En el UK Biobank, con más de 460.000 individuos, se observó un incremento lineal y continuo del riesgo de ECVA a partir de valores de Lp(a) en torno a 50 nmol/L. Los estudios de aleatorización mendeliana sugieren que se requiere una reducción absoluta de al menos 105 nmol/L durante 5 años para obtener una disminución clínicamente significativa del riesgo cardiovascular de al menos el 20%. Entre el 13% y el 20% de los adultos con ECVA establecida presentan niveles de Lp(a) ≥150 nmol/L, lo que subraya la magnitud de la población que podría beneficiarse de un tratamiento específico.
Desde un punto de vista estructural, la apo(a) comparte alta homología de secuencia con el plasminógeno, dotando a la Lp(a) de propiedades protrombóticas además de su papel proaterosclerótico y proinflamatorio. Las partículas de Lp(a) representan únicamente el 3% de todas las lipoproteínas que contienen apoB; incluso en el decil más alto, apenas alcanzan el 15%.
Limitaciones de las terapias hipolipemiantes actuales sobre la Lp(a)
Las estatinas, ezetimiba, ácido bempedoico e inhibidores de PCSK9 son eficaces para reducir el colesterol LDL, pero su impacto sobre la Lp(a) es modesto o nulo. Las estatinas no reducen la Lp(a) y algunos estudios han sugerido un posible aumento de entre el 8,5% y el 19,6%, aunque este hallazgo no fue confirmado en un metaanálisis de ensayos con estatinas. La ezetimiba reduce la Lp(a) aproximadamente un 7%, sin relevancia clínica. El ácido bempedoico no mostró efecto sobre la Lp(a) en el análisis secundario del ensayo CLEAR Outcomes. La niacina de liberación prolongada reduce la Lp(a) un 23% en metaanálisis, pero los análisis post hoc del estudio AIM-HIGH no demostraron beneficio en eventos cardiovasculares incluso en pacientes con Lp(a) en el cuartil superior (HR 0,98; IC 95% 0,72–1,32), y su perfil de seguridad ha limitado su uso.
Los inhibidores de PCSK9 (evolocumab, alirocumab) producen reducciones medianas del 17%–27% en los niveles de Lp(a) en ensayos de resultados cardiovasculares, pero los análisis de estos ensayos confirman que la Lp(a) elevada sigue asociándose a mayor riesgo independientemente del tratamiento con inhibidores de PCSK9. Inclisirán, el siRNA que silencia la expresión hepática de PCSK9, mostró reducciones de Lp(a) del 17%–29% en análisis de los ensayos ORION, aunque su ensayo de resultados cardiovasculares no recluta específicamente a pacientes con Lp(a) elevada. La aféresis de lipoproteínas reduce la Lp(a) hasta un 68% tras una sola sesión, pero requiere acceso venoso frecuente, tiene alto coste y escasa disponibilidad, y las reducciones no se mantienen dada la primacía de la síntesis sobre el catabolismo en la regulación de los niveles plasmáticos.
Terapias emergentes dirigidas específicamente a la Lp(a)
El carácter hepático y exclusivo de la síntesis de apo(a) la convierte en una diana terapéutica ideal para los nuevos enfoques basados en ácidos nucleicos, conjugados con N-acetilgalactosamina (GalNAc) para favorecer la captación hepática selectiva.
Oligonucleótido antisentido: pelacarsen
Pelacarsen es un oligonucleótido antisentido (ASO) conjugado con GalNAc que degrada el ARNm de LPA mediante la actividad de ARNasas. En su ensayo de fase II, la pauta de 20 mg semanal produjo una reducción del 80% en los niveles de Lp(a) tras 6 meses, con retorno a valores basales a las 16 semanas del final del tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes fueron mialgias, artralgias y malestar, con un 5% de abandonos. El ensayo de resultados cardiovasculares de fase III Lp(a)HORIZON (n = 8.323; pacientes con ECVA establecida y Lp(a) ≥70 mg/dL) se encuentra en curso, con resultados esperados en 2026. Paralelamente, el estudio Lp(a)FRONTIERS-CAVS evaluará si pelacarsen reduce la progresión de la estenosis aórtica leve-moderada en pacientes con Lp(a) >175 nmol/L.
siRNA: olpasiran, zerlasiran y lepodisiran
Las terapias basadas en siRNA actúan mediante la carga de complejos RISC que degradan el ARNm diana, con una duración de acción prolongada que permite intervalos de dosificación de 12 a 24 semanas.
Olpasiran fue el primer siRNA dirigido a LPA evaluado en ensayos clínicos. En el ensayo de fase II OCEAN(a)-DOSE, la dosis de 225 mg cada 12 semanas produjo una reducción de la Lp(a) ajustada por placebo del 101% a la semana 36, con reducciones adicionales en apoB (hasta 19%) y LDL-C (hasta 25%). Las reducciones se mantuvieron entre el 76% y el 84% a la semana 60, es decir, hasta 36 semanas después de la última dosis. El ensayo de resultados OCEAN(a) (n = 7.297; Lp(a) ≥200 nmol/L y ECVA establecida) está en marcha con resultados proyectados para finales de 2026.
Zerlasiran, un siRNA con conjugado tri-antenario de GalNAc, mostró en el estudio de fase II ALPACAR-360 reducciones del 85,6% de la Lp(a) al final de las 36 semanas con la dosis de 450 mg cada 24 semanas, con una reducción sostenida del 79,2% a la semana 60 con la pauta de 300 mg cada 16 semanas. No se registraron abandonos ni efectos adversos graves relacionados con el tratamiento. Todavía no se ha anunciado un ensayo de fase III.
Lepodisiran es un siRNA tipo Dicer (DsiRNA) con doble cadena que emplea la ARNasa Dicer intracelular para una mayor eficacia de silenciamiento. En el ensayo de fase II ALPACA, dos dosis de 400 mg administradas con 6 meses de separación produjeron una reducción promediada en el tiempo del 94,8% de los niveles de Lp(a) entre los días 30 y 360, sostenida en un 74,2% en el día 540, es decir, un año después de la última dosis. El ensayo de resultados cardiovasculares ACCLAIM-Lp(a) (n = 16.700; Lp(a) ≥175 nmol/L; incluye prevención primaria de alto riesgo y secundaria) está actualmente en curso.
Muvalaplin: el primer inhibidor oral de Lp(a)
Muvalaplin es un inhibidor de molécula pequeña que bloquea selectivamente la formación del enlace disulfuro entre apo(a) y apoB-100, impidiendo el ensamblaje de la partícula de Lp(a). A diferencia de las terapias anteriores, se administra por vía oral y de forma diaria. En el ensayo de fase II KRAKEN, la dosis de 240 mg diarios redujo la Lp(a) intacta en un 85,7% a las 12 semanas, con reducciones añadidas en apoB (16%) y LDL-C (21%). La medición requiere un ensayo específico de tipo sándwich para detectar solo la Lp(a) intacta, ya que el ensayo convencional basado en apo(a) subestima la reducción al detectar también la apo(a) libre generada en presencia del inhibidor. El ensayo de fase III MOVE-Lp(a) (n = 10.450) ha sido recientemente anunciado.
Edición génica con CRISPR-Cas9
La edición del gen LPA mediante CRISPR-Cas9, administrada con vectores víricos adeno-asociados, ha demostrado en modelos animales una reducción de hasta el 94% en los niveles de Lp(a), sostenida durante meses tras una sola intervención. Su ventaja teórica frente a ASOs y siRNAs radica en la permanencia del efecto, al actuar sobre el propio gen. Un ensayo clínico de fase I está actualmente en reclutamiento. La evaluación de posibles efectos fuera del objetivo y la respuesta inmune son aspectos críticos pendientes de caracterización.
Seguridad: ¿es seguro reducir la Lp(a)?
Datos observacionales y de aleatorización mendeliana han sugerido una posible asociación entre niveles muy bajos de Lp(a) y mayor riesgo de diabetes tipo 2. Un estudio reciente de aleatorización mendeliana identificó un vínculo entre concentraciones elevadas de insulina y descenso de Lp(a), lo que podría explicar parcialmente esta relación. Los datos procedentes de los ensayos de resultados cardiovasculares en curso serán determinantes para aclarar si esta asociación es causal y si existe un umbral de seguridad.
Mensajes clave
- La Lp(a) es un factor de riesgo cardiovascular independiente, aterogénico y protrombótico, con concentraciones determinadas genéticamente que no se modifican de forma significativa con las terapias hipolipemiantes convencionales.
- Las nuevas terapias basadas en ácidos nucleicos (pelacarsen, olpasiran, zerlasiran, lepodisiran) reducen la Lp(a) entre un 80% y un 98% con intervalos de dosificación de semanas a meses, y se están evaluando en grandes ensayos de resultados cardiovasculares.
- Muvalaplin es la primera opción oral, con reducciones de la Lp(a) intacta del 85,7% en fase II; se precisa un ensayo de medición específica para cuantificar correctamente su eficacia.
- La edición génica con CRISPR-Cas9 ofrece la perspectiva de una intervención única y duradera, aunque se encuentra en fases muy tempranas de desarrollo clínico.
- La Lp(a) debería medirse al menos una vez en la vida adulta en todos los individuos, según las guías ESC/EAS de 2025.
Relevancia clínica
La mayoría de los pacientes con ECVA nunca han tenido medida su Lp(a). La Declaración Internacional de Bruselas sobre Lp(a) ha llamado a implementar estrategias sistemáticas de cribado para identificar a los individuos con niveles elevados. En ausencia de terapias específicas disponibles, las guías ESC/EAS de 2025 recomiendan que la Lp(a) elevada se interprete en el contexto del riesgo cardiovascular global, lo que debe motivar un control más intensivo de los factores de riesgo tradicionales.
Aplicación práctica
En la práctica clínica actual, todo paciente con ECVA prematura, hipercolesterolemia familiar o riesgo cardiovascular moderado-alto sin explicación suficiente por los factores convencionales debería ser evaluado con una medición de Lp(a). El objetivo, de acuerdo con los datos de aleatorización mendeliana, sería alcanzar reducciones absolutas ≥105 nmol/L para obtener un beneficio cardiovascular significativo; meta que solo las nuevas terapias en investigación son capaces de lograr de forma consistente.
Impacto en la práctica clínica
Los resultados de los ensayos Lp(a)HORIZON, OCEAN(a) y ACCLAIM-Lp(a), esperados entre 2026 y los años siguientes, determinarán si la reducción farmacológica de la Lp(a) se traduce en una disminución real de eventos cardiovasculares. De confirmarse el beneficio clínico, estas terapias representarán el primer tratamiento eficaz para el riesgo residual asociado a Lp(a), con potencial impacto en la prevención tanto primaria de alto riesgo como secundaria, y abrir una nueva era en el manejo de las dislipemias.
Referencias:
- Eur Heart J. - Lipoprotein(a)-lowering therapies: a promising future
Ramón Bover Freire
