Los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM) constituyen un pilar farmacológico en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr). El estudio RALES demostró que la espironolactona reduce la mortalidad total un 30% en pacientes con FEVI ≤35% y NYHA III-IV. Una década después, EMPHASIS-HF confirmó y amplió este beneficio: eplerenona redujo el evento primario combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en un 37% en pacientes con FEVI ≤35% y NYHA II. Más recientemente, la evidencia ha comenzado a extenderse a fenotipos con FEVI preservada (IC-FEp) o ligeramente reducida (IC-FElr), con el estudio FINEARTS-HF que demostró que finerenona redujo significativamente los eventos totales de empeoramiento de IC y muerte cardiovascular en IC y FEVI ≥40%.
En el contexto del infarto agudo de miocardio (IAM), el referente histórico es el estudio EPHESUS. En este ensayo, eplerenona redujo la mortalidad total y el combinado de muerte cardiovascular u hospitalización cardiovascular en pacientes con IAM con FEVI ≤40% y con insuficiencia cardiaca clínica, o en pacientes con IAM con FEVI ≤40% y que además tenían diabetes independientemente de si estaban o no congestivos. Crucialmente, un análisis post-hoc del propio ensayo reveló que el beneficio sobre mortalidad se concentraba en los pacientes que iniciaban eplerenona dentro de los primeros seis días del IAM, sugiriendo la existencia de una ventana terapéutica precoz cuyo aprovechamiento podría ser determinante para el pronóstico.
Sin embargo, la transposición de este paradigma al contexto agudo —ya sea durante el ingreso por el evento índice o en las semanas inmediatamente posteriores— ha permanecido durante años en un limbo clínico mal resuelto. ATHENA-HF evaluó espironolactona a dosis alta iniciada en las primeras 24 horas de una hospitalización por IC aguda, no demostrando mejoría en la reducción de NT-proBNP ni en los desenlaces clínicos a 30 días. En el ensayo japonés EARLIER, eplerenona iniciada dentro de las 72 horas del ingreso por IC aguda descompensada tampoco alcanzó a demostrar beneficio en hospitalización y mortalidad, si bien la potencia estadística posiblemente fue insuficiente y análisis secundarios apuntaron a una mejora en la estabilidad clínica precoz. Más recientemente, el ensayo CLEAR añadió una nota discordante en el escenario postinfarto: espironolactona no redujo la incidencia del evento compuesto de muerte cardiovascular o nueva insuficiencia cardiaca ni el de muerte cardiovascular, infarto, ictus o IC en pacientes con IAM sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP), si bien la población incluida era de menor riesgo que la de EPHESUS, con criterios de inclusión más amplios, y predominando la inclusión de pacientes con IAMCEST en los que no era obligatoria la existencia de disfunción ventricular ni congestión.
La preocupación por la hiperpotasemia y el deterioro renal en el periodo más vulnerable de la enfermedad, junto con ensayos individuales con potencia estadística insuficiente para demostrar beneficio en endpoints duros, han actuado como barreras terapéuticas reales que han frenado la adopción precoz de los ARM en la práctica clínica.
En este escenario, el metaanálisis de Laborante et al., publicado en ESC Heart Failure (2026), representa el primer intento sistemático de sintetizar la evidencia disponible de ensayos clínicos aleatorizados en los que los ARM se iniciaron dentro de los 60 días posteriores a una descompensación de IC o a un IAM con disfunción sistólica, con el objetivo de cuantificar el efecto neto sobre mortalidad, rehospitalizaciones y seguridad electrolítica y renal.
Diseño y población
Se trata de una revisión sistemática y metaanálisis, registrado en PROSPERO y elaborado conforme a las directrices PRISMA, que incluyó seis estudios (cuatro ECA completos y dos subestudios preespecificados de ECA de mayor tamaño), con un total de 9.770 pacientes aleatorizados a ARM frente a placebo o cuidado habitual. El criterio de inclusión exigió inicio del tratamiento durante el ingreso índice o dentro de los 60 días posteriores a una descompensación de IC o a un IAM con disfunción ventricular documentada (FEVI <50%). El análisis principal empleó un modelo de efectos aleatorios (REML), con cálculo de riesgo relativo (RR) e IC 95% para variables dicotómicas, cuantificación de heterogeneidad mediante I² y prueba Q de Cochran, y riesgo de sesgo evaluado con la herramienta RoB2 de Cochrane.
Concretamente, la heterogeneidad clínica entre los estudios es considerable. EPHESUS evaluó eplerenona post-IAM con disfunción sistólica y clínica de IC o diabetes; el estudio de Weir et al. (2009) evaluó eplerenona post-IAM con disfunción sistólica pero sin clínica de IC ni diabetes; el estudio de Girerd et al. (2015), post-hoc del EMPHASIS-HF, evaluó eplerenona tras hospitalización cardiovascular (generalmente por IC, en menor medida por evento coronario, arritmias u otras causas); el estudio ATHENA-HF evaluó espironolactona en pacientes hospitalizados por IC aguda; el estudio EARLIER, que evaluó eplerenona en pacientes hospitalizados por IC aguda con FEVI reducida; y el estudio de Desai et al. (2025), análisis preespecificado del FINEARTS-HF, que evaluó finerenona tras un evento de empeoramiento de IC.
Por ende, el ARM más representado fue eplerenona (cuatro ECA, 4.086 tratados vs. 4.105 controles), frente a espironolactona (un ECA, 182 vs. 178) y finerenona (un ECA, 613 vs. 606). El comparador fue placebo en todos los estudios, excepto ATHENA-HF donde el brazo control recibió espironolactona 25 mg. La mediana de tiempo hasta el inicio del ARM fue de 8,5 días (P25–P75: 5,75–11,25 días), con un rango de seguimiento de 1 a 32 meses.
Resultados
El inicio de ARM dentro de los 60 días tras una descompensación de IC o un IAM con disfunción ventricular redujo significativamente la mortalidad por todas las causas (RR 0,87; IC 95% 0,79–0,95; I² = 0%) y el empeoramiento de IC (RR 0,81; IC 95% 0,72–0,91; I² = 28,5%). EPHESUS tiene el mayor peso ponderado en este desenlace por su tamaño muestral y seguimiento, mientras que el subestudio del FINEARTS-HF y el post-hoc del EMPHASIS-HF contribuyen de forma determinante al beneficio en empeoramiento de IC en la cohorte no isquémica.
En términos de seguridad, el inicio precoz no incrementó el riesgo de empeoramiento de la función renal (RR 0,96; IC 95% 0,78–1,18; I² = 0%) ni de hipotensión (RR 1,07; IC 95% 0,88–1,30; I² = 0%). El perfil electrolítico replica la farmacodinamia esperada de la clase: reducción significativa de la hipopotasemia (RR 0,39; IC 95% 0,26–0,58), a costa de un incremento del 50% en el riesgo de hiperpotasemia (RR 1,50; IC 95% 1,21–1,86; I² = 2,6%).
Discusión y análisis crítico
Este metaanálisis aporta la primera síntesis sistemática con potencia suficiente para demostrar beneficio pronóstico del inicio precoz de ARM, dentro de los 60 días del evento índice (con una mediana de inicio de 8,5 días), sobre mortalidad y empeoramiento de IC. Resulta especialmente valiosa por extenderse al subgrupo de etiología no isquémica, donde la evidencia previa era más limitada, sin que el test de interacción alcance significación estadística. La interpretación fisiopatológica propuesta por los autores es razonable y congruente con la evidencia previa: la activación del eje aldosterona parece especialmente intensa durante y tras la descompensación, lo que da soporte biológico a una intervención precoz (estudio EVEREST).
En cuanto a la seguridad, la ausencia de incremento en el riesgo de empeoramiento de la función renal o hipotensión es tranquilizadora, y reduce dos de las barreras más invocadas en la práctica clínica. Sin embargo, la ausencia de riesgo renal debe interpretarse con cautela: las definiciones de empeoramiento de la función renal no fueron uniformes entre ensayos, lo que introduce heterogeneidad en la definición del daño renal que el estadístico I² no captura; y, además, los ensayos excluyeron sistemáticamente a pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) avanzada, limitando la aplicabilidad a un fenotipo frecuente en la práctica real.
El efecto protector sobre la hipopotasemia es consistente con la farmacodinamia de la clase y puede contribuir, en sí mismo, al beneficio pronóstico, dado que potasios inferiores a 3,5 mmol/L se asocian a mayor mortalidad en IC. El incremento de hiperpotasemia (RR 1,50; IC 95% 1,21–1,86 en el análisis principal) merece una lectura matizada: cuando se aplica la corrección de Hartung–Knapp, recomendada en metaanálisis con un número reducido de estudios como el presente, el efecto pierde la significación estadística convencional (RR 1,57; IC 95% 0,92–2,68; p = 0,10); por tanto, si bien los ARM probablemente aumentan la hiperpotasemia, el grado de certeza sobre cuánto la aumentan es más frágil de lo que sugiere el análisis principal. Análogamente a lo ocurrido con el deterioro de la función renal, también aquí existe una marcada heterogeneidad en la definición de la hiperpotasemia como evento de seguridad, siendo definida en algún estudio como K ≥ 5,5 mmol/L, mientras que en otros como K ≥ 6,0 mmol/L; combinar estas definiciones en un único RR introduce una heterogeneidad conceptual que el I² tampoco puede capturar.
La robustez formal del metaanálisis es razonable: la heterogeneidad es baja para la mayoría de endpoints (I² = 0% para mortalidad, deterioro renal e hipotensión), el análisis leave-one-out no modifica la significación de ningún resultado y los análisis de incidencia acumulada mediante IRR y regresión de Poisson son concordantes. Sin embargo, conviene señalar que únicamente EPHESUS tiene un riesgo de sesgo globalmente bajo; los cinco estudios restantes presentan algunas preocupaciones en algún dominio RoB2. Cabe señalar además que en ATHENA-HF el comparador no fue placebo puro sino espironolactona 25 mg, lo que potencialmente atenúa el contraste real y podría haber infraestimado el beneficio de la dosis alta.
Existen otras limitaciones a mencionar. La ausencia de datos individuales impide ajustar por covariables clave como el filtrado glomerular estimado (FGE) basal, la potasemia al inicio o el tratamiento concomitante, o explorar modificadores de efecto clínicamente relevantes. En esta línea, existe una limitación de fondo que afecta a muchos de los ensayos incluidos: fueron diseñados y ejecutados en una era farmacológica distinta a la actual. A pesar de que el análisis leave-one-out confirmó la robustez del conjunto, el peso de EPHESUS, un ensayo de 2003, con tasas de uso de betabloqueantes e inhibidores del SRAA muy inferiores a las actuales y sin iSGLT2, domina el pool isquémico y condiciona de forma reseñable los resultados, lo que limita la extrapolación directa al paciente contemporáneo bajo cuádruple terapia. La incorporación de estos fármacos al estándar de cuidado no es un detalle menor, pues podría modificar tanto el efecto neto de los ARM, como sus efectos adversos (por ejemplo, al mitigar la hiperpotasemia con iSGLT2). Por último, la mayoría de estos estudios, y a su vez el estudio de más peso en el metaanálisis, se centraron en la eplerenona frente a los otros dos ARM.
Conclusiones
En resumen, el presente metaanálisis ofrece la síntesis de evidencia más completa disponible hasta la fecha sobre el inicio precoz de ARM en el contexto de la IC aguda o el IAM con disfunción ventricular. Sus hallazgos principales pueden resumirse en tres mensajes: primero, iniciar un ARM durante el ingreso o en los 60 días posteriores al evento reduce la mortalidad por todas las causas y los episodios de empeoramiento de IC sin aumentar el riesgo de deterioro renal ni de hipotensión; segundo, la dirección del efecto fue concordante en los subgrupos isquémico y no isquémico, sin evidencia de interacción estadísticamente significativa; y tercero, si bien los ARM reducen el riesgo de hipopotasemia, se asocian a un incremento del riesgo de hiperpotasemia, lo que obliga a una monitorización electrolítica tras el inicio.
Por tanto, el evento agudo debe considerarse como una ventana terapéutica de oportunidad para el inicio de ARM. Esta estrategia, aparentemente segura en poblaciones seleccionadas y asociada a beneficio pronóstico en el metaanálisis, se alinea con la filosofía de titulación neurohormonal intensiva defendida por evidencia reciente (ensayo STRONG-HF).
No obstante, es necesaria cierta cautela antes de extrapolar estos resultados de forma universal. Sigue faltando evidencia sobre el papel de los ARM en el contexto de la cuádruple terapia actual, sobre su seguridad en ERC avanzada y sobre las potenciales diferencias entre unos ARM respecto a otros. Estas son algunas de las preguntas más importantes que los próximos ensayos clínicos deberán responder.
Referencias:
Jesús Ducay Rico
