30 estudios del mundo real confirman el beneficio de sacubitrilo/valsartán en la insuficiencia cardiaca con FEVI reducida

La insuficiencia cardiaca (IC) con fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida (FEVI ≤40%), denominada ICFEr, afecta a cerca del 50% de los 56 millones de personas que viven con IC en todo el mundo. Sacubitrilo/valsartán, combinación de un inhibidor de la neprilisina y un antagonista del receptor de angiotensina II, demostró en el ensayo clínico aleatorizado (ECA) PARADIGM-HF reducciones significativas en mortalidad cardiovascular, ingresos hospitalarios por IC y mortalidad por cualquier causa frente a enalapril, convirtiéndose desde entonces en un pilar del tratamiento de la ICFEr. Sin embargo, los pacientes de la práctica clínica real difieren con frecuencia de los seleccionados en los ECA, y aspectos como la adherencia, la titulación de dosis o la persistencia al tratamiento se comportan de manera distinta fuera del entorno controlado de los ensayos.

La presente revisión sistemática, realizada conforme a las directrices PRISMA, ofrece una síntesis exhaustiva de la experiencia acumulada con sacubitrilo/valsartán en pacientes con ICFEr a lo largo de una década de uso clínico. El análisis abarca la efectividad, el remodelado cardíaco, la calidad de vida, la seguridad, los retos de implementación y la coste-efectividad, contextualizando los hallazgos observacionales en el marco de los ECA pivotales.

Características de los estudios incluidos

Tras una búsqueda sistemática en PubMed hasta marzo de 2024, se identificaron 2.220 manuscritos, de los cuales se incluyeron finalmente 45 pertenecientes a 30 estudios diferentes. La mayoría procedían de Europa (44%) y Estados Unidos (30%), con menor representación de estudios de Taiwán (13%), de ámbito global (10%) y de Arabia Saudí (3%). La elevada heterogeneidad clínica y metodológica entre los estudios, incluyendo el diseño, el comparador y la definición de las variables de resultado, impidió la realización de un metaanálisis cuantitativo, por lo que los resultados se presentan de forma descriptiva.

Remodelado cardíaco inverso y regurgitación mitral

Uno de los efectos más destacados de sacubitrilo/valsartán en los estudios observacionales es su asociación con el remodelado cardíaco inverso. En el estudio PROVE-HF, el uso del fármaco durante 12 meses se asoció con una FEVI más elevada, una reducción del NT-proBNP del 37% respecto al valor basal, y una disminución de los volúmenes ventriculares y auriculares izquierdos con mejoría de la función diastólica. Los pacientes que alcanzaron niveles más bajos de NT-proBNP y menor volumen telesistólico indexado a los 6 meses presentaron tasas inferiores de ingresos por IC y de mortalidad por cualquier causa al año. Estos hallazgos fueron consistentes con los obtenidos en los ECA EVALUATE-HF y PRIME, aunque los estudios observacionales sin grupo de control activo deben interpretarse con cautela por la posible influencia de la optimización simultánea del tratamiento médico y el sesgo de selección inherente.

La regurgitación mitral secundaria, frecuente en pacientes con ICFEr como consecuencia del remodelado adverso, también mejoró con sacubitrilo/valsartán. En PROVE-HF se observó una reducción relativa del 44,7% en la prevalencia de regurgitación mitral moderada o grave al año. Los pacientes que alcanzaron regurgitación leve o nula presentaron una mayor mejoría de la FEVI y niveles de NT-proBNP más bajos, lo que refuerza la interrelación entre el remodelado estructural y el grado de regurgitación valvular.

Impacto sobre la indicación de desfibrilador automático implantable

El remodelado cardíaco inverso inducido por sacubitrilo/valsartán tiene una implicación clínica adicional de relevancia: la reducción de la elegibilidad para el implante de desfibrilador automático implantable (DAI). En el estudio PROVE-HF, el 32% y el 62% de los 661 pacientes inicialmente elegibles para DAI por FEVI ≤35% dejaron de serlo a los 6 y 12 meses de tratamiento, respectivamente. El estudio DISCOVER-ARNi confirmó que el 60% de los 126 pacientes incluidos dejó de cumplir criterios de indicación tras 6 meses de tratamiento. Resultados similares se obtuvieron en registros de Italia y Portugal, donde entre el 40% y el 56% de los pacientes dejó de ser elegible para DAI tras una mediana de seguimiento de 11 meses.

Calidad de vida y capacidad funcional

Los datos de la práctica real confirman la mejoría de la calidad de vida observada en los ECA. En el registro CHAMP-HF, el inicio de sacubitrilo/valsartán se asoció con puntuaciones significativamente más altas en el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Score (KCCQ-OS) a los 2 meses, con mayor proporción de pacientes que experimentaron ganancias de 10 o más puntos (32,7% frente a 26,9%) y de 20 o más puntos (20,5% frente a 12,1%) respecto a quienes no iniciaron el fármaco. En PROVE-HF, el 56,2% de los pacientes alcanzó una ganancia de al menos 10 puntos y el 33,4% una ganancia de al menos 20 puntos en el KCCQ-OS a los 12 meses.

En cuanto a la capacidad funcional, los datos son más heterogéneos. El ECA OUTSTEP-HF no demostró diferencias significativas frente a enalapril en la distancia recorrida en la prueba de los 6 minutos marcha. Los estudios basados en prueba de esfuerzo cardiopulmonar mostraron, en cambio, mejoras en el consumo pico de oxígeno respecto al valor basal, aunque sin diferencias significativas frente al comparador cuando este estuvo disponible. Las limitaciones metodológicas de estos estudios, incluida la ausencia de enmascaramiento, pueden haber introducido un sesgo de rendimiento.

Mortalidad y morbilidad en la práctica real

El ECA PARADIGM-HF demostró reducciones del 20% en mortalidad cardiovascular, del 21% en ingresos hospitalarios por IC y del 16% en mortalidad por cualquier causa frente a enalapril. Los datos de estudios observacionales, revisiones sistemáticas y metaanálisis confirman la efectividad del fármaco en la práctica clínica real, con reducciones del riesgo del 10 al 16% en mortalidad cardiovascular, del 10 al 38% en ingresos por IC y del 10 al 25% en mortalidad por cualquier causa. Aunque estas cifras son discretamente inferiores a las del ensayo pivotal, la concordancia global entre los datos reales y los ECA refuerza la consistencia del perfil de efectividad de sacubitrilo/valsartán.

Implementación en la práctica clínica

A pesar del crecimiento sostenido en el uso de sacubitrilo/valsartán, persisten brechas importantes. En Estados Unidos, las prescripciones aumentaron 5,6 veces entre 2016 y 2019. En Suecia, el uso pasó del 8,3% en 2017 al 26,7% en 2021. Sin embargo, la consecución de la dosis objetivo representa uno de los principales retos: según el registro CHAMP-HF, solo el 15% de los pacientes la alcanzó y el 52% se mantuvo en la dosis inicial más baja. En Corea, la dosis objetivo se consiguió en el 24,8% de los pacientes a los 12 meses, y en el registro alemán tan solo en el 21%, aunque cuando se intentó la titulación ascendente, más del 80% de los pacientes se mantuvo en la dosis superior.

El inicio de novo y durante el ingreso hospitalario también son limitados. En el registro GWTG-HF, solo el 4,1% de los pacientes hospitalizados elegibles inició sacubitrilo/valsartán durante el ingreso y el 2,8% al alta. El tiempo transcurrido desde el ingreso hospitalario hasta el inicio del fármaco fue superior al observado con otros tratamientos para la IC en varios registros multinacionales. Los datos disponibles indican que el alta sin prescripción de sacubitrilo/valsartán es un predictor independiente de no recibirlo durante el seguimiento posterior.

Seguridad: hipotensión, hiperpotasemia y función renal

La hipotensión es el efecto adverso más frecuente en la práctica real, con tasas de hasta el 17,6% en PROVE-HF. Un análisis de bases de datos administrativas estadounidenses detectó un riesgo de hipotensión un 35% superior con sacubitrilo/valsartán frente a enalapril, sin diferencias significativas en hiperpotasemia grave (0,89 frente a 0,84 eventos por 100 personas-año). La tasa de filtrado glomerular descendió de forma moderada en algunos registros observacionales, si bien estudios como el REAL.IT y el ARNi-TR carecían de grupo de control, lo que impide atribuir estos cambios exclusivamente al fármaco. En conjunto, el riesgo de hiperpotasemia grave y deterioro renal con sacubitrilo/valsartán es comparable o inferior al observado con los inhibidores del sistema renina-angiotensina convencionales, lo que cuestiona algunas de las barreras percibidas para su prescripción.

Coste-efectividad

Los análisis farmacoeconómicos avalan la coste-efectividad de sacubitrilo/valsartán. En el contexto del Sistema Nacional de Salud español, la terapia cuádruple para la ICFEr que incluye sacubitrilo/valsartán, betabloqueante, antagonista del receptor mineralocorticoide e iSGLT2 se estimó coste-efectiva en el 99,9% de los casos simulados. La combinación de sacubitrilo/valsartán con betabloqueante y antagonista del receptor mineralocorticoide se asoció con aproximadamente 2 años adicionales libres de mortalidad cardiovascular o ingresos hospitalarios frente a la terapia convencional con IECA y betabloqueante.

Mensajes clave

• Los datos de 30 estudios observacionales confirman el perfil de efectividad de sacubitrilo/valsartán en la ICFEr, con reducciones en mortalidad cardiovascular del 10 al 16%, en ingresos por IC del 10 al 38% y en mortalidad por cualquier causa del 10 al 25%.
• Sacubitrilo/valsartán promueve el remodelado cardíaco inverso y reduce la regurgitación mitral secundaria, y puede disminuir la necesidad de implante de DAI en un porcentaje significativo de pacientes elegibles.
• Solo el 15 al 25% de los pacientes con ICFEr alcanza la dosis objetivo en la práctica clínica, y la infrautilización del fármaco en pacientes elegibles sigue siendo un problema relevante en todos los sistemas sanitarios analizados.
• La hipotensión es el efecto adverso más frecuente, pero el riesgo de hiperpotasemia grave y deterioro renal es comparable al de los inhibidores del sistema renina-angiotensina convencionales.
• Los análisis farmacoeconómicos avalan la coste-efectividad de sacubitrilo/valsartán, especialmente en el contexto de la terapia cuádruple de la ICFEr.

Relevancia y aplicación clínica

Esta revisión que abarca una década de experiencia en práctica real ofrece una perspectiva complementaria e indispensable a los ECA. Los pacientes del mundo real presentan mayor carga de comorbilidades, reciben el fármaco en condiciones alejadas de las ideales de los ensayos pivotales y con frecuencia no alcanzan la dosis objetivo. A pesar de ello, los datos observacionales reproducen de forma consistente el beneficio de sacubitrilo/valsartán en términos de mortalidad, rehospitalizaciones y calidad de vida, lo que refuerza la solidez de su perfil clínico.

El mayor desafío para el cardiólogo no reside hoy en si tratar con sacubitrilo/valsartán, sino en cómo asegurar su implementación efectiva. La titulación hasta la dosis objetivo, el inicio precoz, también durante el ingreso o al alta, y la reducción de la inercia terapéutica son aspectos en los que existe un margen de mejora sustancial. Las barreras más frecuentes, como el miedo a la hipotensión, a la hiperpotasemia o al deterioro renal, no se sostienen plenamente a la luz de los datos disponibles y deben abordarse mediante una mayor formación y concienciación tanto de médicos como de pacientes.

En el contexto de la terapia cuádruple de la ICFEr, sacubitrilo/valsartán es una pieza fundamental cuya plena implementación podría traducirse en una reducción significativa de la mortalidad y la carga hospitalaria a escala global. Identificar a los pacientes elegibles no tratados, garantizar su acceso al fármaco y asegurar la titulación a dosis adecuadas representan una de las oportunidades terapéuticas de mayor impacto en la cardiología actual.