Aficamten en miocardiopatía hipertrófica obstructiva a largo plazo: eficacia y seguridad sostenidas

Resumen

Aficamten es un inhibidor selectivo de la miosina cardíaca de última generación y de administración oral que mejora la hipercontractilidad en la miocardiopatía hipertrófica (MCH). El estudio FOREST-HCM aporta datos muy esperados en el tratamiento de la MCH obstructiva sintomática: aficamten no solo funciona en el corto plazo, sino que mantiene su beneficio hemodinámico y clínico con el tiempo, con una baja tasa de eventos relacionados el deterioro de la función ventricular y la fibrilación auricular de nueva aparición.

El estudio FOREST-HCM es una extensión abierta y multicéntrica que evalúa la eficacia y seguridad a largo plazo del tratamiento con aficamten en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática (MCHO) que habían completado previamente un ensayo con este fármaco. Se incluyeron así 296 pacientes de los ensayos MAPLE-HCM, SEQUOIA-HCM y REDWOOD-HCM, entre mayo de 2021 y agosto de 2024, con una edad media de 61 años, un 44,3% de mujeres y una mediana de seguimiento de 51,6 semanas, acumulando 352 pacientes-año de exposición.

Aficamten produjo una reducción precoz y mantenida del gradiente en tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), tanto en reposo como con Valsalva en la semana 12 (−40 ± 35 mmHg y −56 ± 43 mmHg, respectivamente, n = 283). Este cambio se mantuvo a lo largo del tratamiento, con reducciones de 44 ± 37 mmHg y 64 ± 42 mmHg (n = 172) en la semana 48 y de 42 ± 32 mmHg y 62 ± 33 mmHg (n = 44) en la semana 96 para el gradiente del TSVI en reposo y durante la maniobra de Valsalva, respectivamente (todos p < 0,0001) en comparación con el valor basal. En la semana 12, el 49,1 % de los pacientes presentaba gradientes en TSVI en reposo y en Valsalva <30 mmHg, y una mayor proporción de pacientes alcanzó estas cifras en la semana 48 y en la semana 96 (61 % y 84,1 %, respectivamente). Estos cambios se acompañaron de una reducción pequeña de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), del 3% a las 12 semanas y del 5% a las 96 semanas, sin datos de deterioro clínico.

Junto con esta mejoría hemodinámica, se obtuvo un beneficio clínico consistente: a la semana 12, el 68,9% de los pacientes había mejorado al menos una clase funcional NYHA, cifra que ascendió al 93,2% en la semana 96. Además, la calidad de vida valorada por la puntuación KCCQ-CSS mejoró aproximadamente 15-16 puntos, un cambio clínicamente significativo. También se observaron descensos importantes y sostenidos en biomarcadores, NT-proBNP y troponina ultrasensible, lo que sugiere beneficio hemodinámico y biológico mantenido.

Desde el punto de vista terapéutico, el hallazgo es especialmente relevante en los pacientes potencialmente candidatos a terapia de reducción septal: de los 101 pacientes inicialmente elegibles para esta terapia invasiva, solo 3 seguían cumpliendo criterios en la semana 12 y ninguno en la semana 96 entre quienes continuaban en seguimiento.

En cuanto a seguridad, el tratamiento fue bien tolerado. Los eventos adversos graves ocurrieron en 36 pacientes (12,2%), pero no hubo muertes, ni eventos de insuficiencia cardiaca atribuidos al fármaco. Tampoco se evidenció descenso de FEVI <40%, y la FEVI <50% apareció en 10 pacientes (3,4%), siendo en todos los casos reversible con ajuste de dosis y sin precisar interrupción del tratamiento en ninguno de ellos por este motivo. Un paciente (0,3 %) interrumpió el tratamiento debido a un efecto adverso grave de colitis isquémica. La fibrilación auricular de nueva aparición se observó en 7 pacientes (2,4%), con una tasa ajustada de 2,0 por 100 pacientes-año.

Por tanto, los autores concluyen que el tratamiento a largo plazo con aficamten en pacientes con MCHO sintomática produjo respuestas hemodinámicas y clínicas tempranas y sostenidas en el seguimiento, con una baja incidencia de fibrilación auricular de nueva aparición y deterioro de la función ventricular por debajo del 50 %.

Comentario

Los inhibidores de la miosina cardíaca se han incorporado recientemente a las guías de práctica clínica como tratamiento de segunda línea para pacientes con MCHO que siguen presentando síntomas a pesar de un tratamiento optimo con betabloqueantes o antagonistas del calcio no dihidropiridínicos.

Aficamten es un inhibidor selectivo de la miosina cardíaca de administración oral, pionero en su clase, con una vida media de 3,4 días (que alcanza el estado de equilibrio en dos semanas) y con una relación farmacocinética-farmacodinámica poco pronunciada y sin interacciones farmacológicas comunes clínicamente relevantes con el citocromo P450. Estudios previos como el REDWOOD-HCM y el SEQUOIA-HCM demostraron la sólida eficacia y seguridad de este fármaco, con mejoras observadas en la capacidad de ejercicio, la calidad de vida, los síntomas y la hemodinámica, así como una reducción de la indicación de terapia de reducción septal tras 10 y 24 semanas de tratamiento con aficamten.

El estudio FOREST-HCM se diseñó para estudiar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo con aficamten, con un protocolo de estudio que replicaba la experiencia en vida real realizando la titulación del tratamiento con ecocardiografía local y juicio clínico del investigador. Los datos de este estudio aportan información relevante del tratamiento en el seguimiento prolongado con un inhibidor de miosina en MCHO. El mensaje principal del trabajo es claro: aficamten mantiene en el tiempo la mejoría hemodinámica y sintomática, con un perfil de seguridad favorable, especialmente en los dos aspectos que más nos preocupan en la práctica clínica con estos tratamientos, el deterioro de la FEVI y la aparición de fibrilación auricular.

FOREST-HCM tiene varios puntos fuertes. En primer lugar, incluye una cohorte relativamente amplia para este contexto y con exposición acumulada relevante. En segundo lugar, reproduce bastante bien una práctica clínica real ya que la titulación se realizó con ecocardiografía local y guiada por el juicio clínico del investigador, no con un algoritmo rígido. Esto es fundamental ya que cada vez son más los pacientes candidatos a tratamiento con inhibidores de la miosina y es un aspecto crucial en la práctica clínica habitual para manejar estos pacientes fuera del entorno estrictamente experimental.

Los datos que nos aporta este estudio nos indican que el beneficio clínico parece robusto. No se trata solo de bajar gradientes, si no de mejorar también la clase funcional, la calidad de vida y los biomarcadores; además de conseguir disminuir de forma marcada la proporción de pacientes que candidatos a terapia de reducción septal. Ese dato es clínicamente muy potente, añadiendo evidencia a que el tratamiento con inhibidores de la miosina cardíaca puede cambiar de forma relevante el itinerario terapéutico de muchos pacientes con obstrucción sintomática persistente.

Aun así, conviene interpretar los resultados con cautela. Se trata de un estudio abierto, sin grupo control, con el sesgo inherente de seleccionar pacientes que ya habían completado ensayos previos con aficamten y que probablemente toleraban mejor o respondían de forma favorable al tratamiento, haciendo más fácil la titulación. Además, el número de pacientes con seguimiento muy prolongado sigue siendo limitado, especialmente más allá de las 96 semanas. Por tanto, aunque los datos son favorables y muy esperanzadores, quizá aún no equivale a una demostración definitiva de efectividad comparativa a largo plazo frente a otras estrategias.

Aun con estas limitaciones, con los datos de este estudio podemos concluir que aficamten parece ofrecer un beneficio mantenido en pacientes con MCHO, con un buen perfil de seguridad, lo que podría reducir la necesidad de escalar a terapias invasivas en una parte importante de pacientes con obstrucción persistente y síntomas.

Mensajes clave:

1. Aficamten consigue una reducción precoz y sostenida del gradiente dinámico en pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática.
2. La mejoría no es solo ecocardiográfica: también se observa en NYHA, KCCQ y biomarcadores.
3. La incidencia de FEVI <50% fue baja, reversible y sin necesidad de interrupción del tratamiento.
4. La tasa de fibrilación auricular de nueva aparición fue reducida, un dato especialmente relevante en esta población.
5. El tratamiento podría disminuir de forma muy marcada la necesidad de reducción septal en pacientes inicialmente candidatos.

Conclusión

El estudio FOREST-HCM sugiere que aficamten mantiene a largo plazo su eficacia clínica y hemodinámica en la miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática, especialmente en aquellos con persistencia de síntomas y gradientes pese a tratamiento convencional. Su perfil farmacocinético, la titulación flexible y la baja tasa de eventos de FEVI reducida o fibrilación auricular de nueva aparición son argumentos clínicamente muy relevantes. Estos datos consolidan su papel como opción terapéutica de gran interés en el manejo moderno de esta enfermedad, aunque queda por ver su posición definitiva frente a mavacamten, frente a betabloqueantes en escenarios concretos y frente a las terapias de reducción septal en estrategias a largo plazo.