La cardiomiopatía hipertrófica obstructiva es una enfermedad del miocardio caracterizada por hipertrofia ventricular izquierda y obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo. Esta condición se asocia con síntomas variables que incluyen disnea, angina, síncope y disminución de la capacidad funcional. Tradicionalmente, los tratamientos se han dirigido a pacientes con síntomas moderados a severos mediante betabloqueantes, bloqueadores de los canales de calcio, disopiramida o intervenciones invasivas como la miectomía septal. Sin embargo, existe un subgrupo importante de pacientes con síntomas leves que no logran una mejora funcional satisfactoria con la terapia convencional.

Aficamten es un inhibidor selectivo de la miosina cardiaca que actúa reduciendo la contractilidad ventricular izquierda mediante la disminución de los puentes actina-miosina. El estudio SEQUOIA-HCM, un ensayo clínico fase 3, evaluó la eficacia y seguridad de aficamten en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva. Este artículo presenta un análisis específico centrado en los resultados obtenidos en pacientes con síntomas leves.

Objetivo del estudio

Evaluar si los pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y síntomas leves experimentan beneficios clínicos comparables a los observados en pacientes con síntomas moderados a severos tras 24 semanas de tratamiento con aficamten.

Diseño del estudio y población

El estudio SEQUOIA-HCM fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 282 adultos entre 18 y 85 años con diagnóstico de cardiomiopatía hipertrófica obstructiva sintomática. Los criterios de inclusión incluían una clase funcional II o III de la New York Heart Association (NYHA), gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo ≥30 mmHg en reposo y ≥50 mmHg tras maniobra de Valsalva, y una capacidad de ejercicio reducida (consumo pico de oxígeno [pVO2] ≤90% del esperado).

Los pacientes fueron estratificados según la gravedad de sus síntomas: el grupo de síntomas leves incluyó pacientes con clase funcional NYHA II y una puntuación del cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City (KCCQ-CSS) ≥80. El grupo de síntomas moderados a severos incluyó a aquellos con NYHA II/III/IV y KCCQ-CSS <80.

Intervención

Los participantes fueron aleatorizados 1:1 para recibir aficamten (5 mg diarios con posibilidad de ajuste hasta 20 mg) o placebo durante 24 semanas. Las dosis fueron ajustadas cada dos semanas durante las primeras 8 semanas mediante ecocardiografía enmascarada, buscando una reducción del gradiente post-Valsalva <30 mmHg y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥55%.

Resultados principales

Consumo pico de oxígeno (pVO2)

A las 24 semanas, los pacientes tratados con aficamten mostraron un aumento significativo en el pVO2:

• Grupo de síntomas leves: aumento de 1,6 mL/kg/min (IC 95%: 0,5 a 2,7; p=0,003 frente a placebo).

• Grupo de síntomas moderados a severos: aumento de 1,8 mL/kg/min (IC 95%: 0,8 a 2,8; p<0,001 frente a placebo).

No se observó diferencia significativa entre ambos grupos (p=0,83 para la interacción).

Clase funcional NYHA

El 53% de los pacientes con síntomas leves tratados con aficamten mejoró a clase NYHA I (p<0,001 frente a placebo), un resultado comparable al 57% observado en el grupo de síntomas moderados a severos (p=0,92 para la interacción).

KCCQ-CSS

• Grupo leve: aumento de la puntuación de 90±6 a 95±6 (p=0,004).

• Grupo moderado/severo: de 61±15 a 80±18 (p<0,001).

El efecto fue significativamente mayor en el grupo moderado/severo (p=0,02 para la interacción).

Gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo

Reducción significativa de los gradientes en reposo y tras Valsalva en ambos grupos:

• Reposo: de 54±30 mmHg a 19±16 mmHg en grupo leve, y de 55±24 mmHg a 20±17 mmHg en grupo moderado/severo.

• Valsalva: de 82±37 mmHg a 34±23 mmHg y de 83±27 mmHg a 36±25 mmHg, respectivamente.

Tasa de respuesta hemodinámica completa:

• Grupo leve: 74%.

• Grupo moderado/severo: 62% (p=0,13).

Biomarcador NT-proBNP

Reducción del NT-proBNP:

• Grupo leve: -79% (IC 95%: -83% a -73%).

• Grupo moderado/severo: -81% (IC 95%: -85% a -76%).

Sin diferencias significativas entre grupos (p=0,56 para la interacción).

Seguridad

La fracción de eyección del ventrículo izquierdo se mantuvo estable en ambos grupos. Se observó una reducción transitoria a <50% en 5% del grupo leve y 3% del grupo moderado/severo, sin eventos clínicos adversos ni interrupciones del tratamiento.

Eventos adversos graves:

• Grupo leve: ninguno con aficamten, 9% con placebo.

• Grupo moderado/severo: 11% con aficamten, 10% con placebo.

Discusión

Este análisis del estudio SEQUOIA-HCM demuestra que los pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y síntomas leves experimentan una mejora clínica significativa tras el tratamiento con aficamten, comparable a la observada en pacientes con síntomas moderados a severos. Esto incluye mejoras en capacidad funcional, calidad de vida y marcadores hemodinámicos y bioquímicos.

La implicación clínica de estos hallazgos es que la terapia con aficamten podría considerarse en una fase más temprana del curso de la enfermedad, antes de la progresión hacia síntomas más incapacitantes o la necesidad de intervenciones invasivas. Además, este enfoque temprano podría prevenir la deterioración funcional y mantener una mejor calidad de vida a largo plazo.

Conclusión

El tratamiento con aficamten en pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y síntomas leves es seguro y efectivo. Produce mejoras significativas en capacidad de ejercicio, clase funcional, calidad de vida y parámetros hemodinámicos. Los beneficios observados son comparables a los obtenidos en pacientes con síntomas más avanzados, apoyando su uso en etapas tempranas de la enfermedad. Esto representa un cambio potencial en la estrategia terapéutica para esta población de pacientes que históricamente ha tenido opciones limitadas y una necesidad clínica no cubierta.

Se necesitan estudios a más largo plazo para confirmar si estos beneficios se traducen en mejoras en eventos clínicos duros y progresión de la enfermedad.