Un volumen extracelular por encima del 32% marca peor pronóstico en la miocardiopatía hipertrófica

La estratificación del riesgo en la miocardiopatía hipertrófica se apoya hoy en dos pilares: las escalas clínicas, HCM Risk-SCD y los marcadores mayores de la AHA/ACC, y la fibrosis de sustitución que se ve como realce tardío de gadolinio en la resonancia magnética cardíaca. Los dos dejan fuera algo que la fisiopatología lleva años señalando, la fibrosis intersticial difusa, esa expansión de la matriz extracelular que aparece antes de que haya cicatriz visible y que se cuantifica midiendo el volumen extracelular con mapas T1.

Una cohorte de 1.050 pacientes con miocardiopatía hipertrófica y función sistólica conservada, seguida una mediana de 5,6 años en un centro terciario de gran volumen, ha puesto números a esa idea [1]. El volumen extracelular se asoció de forma independiente a los desenlaces adversos a largo plazo, aportó información por encima de las escalas de riesgo y del propio realce tardío, y separó el riesgo también entre los pacientes en quienes la resonancia no mostraba ninguna cicatriz.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Cómo se hizo el estudio y a quién incluyó
3. El volumen extracelular y el umbral del 32%
4. Cuánto añade a las escalas de riesgo y al realce tardío
5. Los pacientes sin realce tardío
6. Obstrucción y reducción septal
7. Por qué el registro HCMR parecía decir lo contrario
8. Lo que este estudio todavía no responde

Lo que sabíamos hasta ahora

El realce tardío es el marcador de imagen más estudiado en esta enfermedad y el único que han incorporado las guías. La guía AHA/ACC de 2024 permite considerar el desfibrilador en adultos seleccionados sin factores de riesgo mayores, o cuando la decisión sigue siendo incierta, si hay realce tardío extenso o taquicardia ventricular no sostenida, con una recomendación de clase 2b y nivel de evidencia B-NR [4]. La guía ESC de 2023 de miocardiopatías parte de la calculadora HCM Risk-SCD, recomendación de clase I con nivel de evidencia B, y en los pacientes de riesgo bajo, menos del 4% a cinco años, admite que el realce tardío extenso igual o superior al 15% de la masa ventricular entre en la decisión compartida sobre el desfibrilador, con clase IIb y nivel de evidencia B [3].

El umbral, sin embargo, no está cerrado. Las guías manejan el 15%, un metaanálisis de once estudios con 5.550 pacientes y seguimiento mediano de 5,2 años situó el punto de corte óptimo en el 10% con la técnica de seis desviaciones estándar, con sensibilidad de 0,73 y especificidad de 0,67 [5], y el registro HCMR encontró que el 9% de la masa ventricular era el valor que mejor separaba el riesgo [2]. En el propio grupo que firma este trabajo, una serie previa de 1.423 pacientes de riesgo bajo o intermedio con función sistólica conservada ya había mostrado que un realce tardío igual o superior al 15% multiplicaba por tres el riesgo de muerte súbita o descarga apropiada en el subgrupo obstructivo [6].

El problema es de fondo, no de umbral. El realce tardío detecta cicatriz densa porque se basa en diferencias relativas de señal, y por eso subestima sistemáticamente la fibrosis intersticial repartida por todo el miocardio. El volumen extracelular, calculado a partir del mapa T1 antes y después del contraste y corregido por el hematocrito, mide la proporción de tejido que ocupa el espacio extracelular, y esa expansión aparece antes que la cicatriz. Ninguna de las dos guías vigentes lo recoge entre sus marcadores de riesgo.

Cómo se hizo el estudio y a quién incluyó

Se analizaron 1.050 pacientes consecutivos con miocardiopatía hipertrófica y fracción de eyección igual o superior al 50%, evaluados con resonancia magnética multiparamétrica entre 2012 y 2021, antes de que los inhibidores de la miosina cardíaca estuvieran disponibles en la práctica clínica. Se excluyeron las fenocopias, la cardiopatía isquémica con realce de patrón isquémico, las valvulopatías moderadas o graves y los portadores de dispositivos, que no pueden someterse a mapeo T1 por artefactos.

La mediana de edad fue de 60 años y el 44% eran mujeres. Tres de cada cuatro pacientes estaban sintomáticos, en clase funcional NYHA II o superior, y el 91% tomaba betabloqueantes. Es importante retener el perfil de riesgo basal: el 64% no tenía ningún factor de riesgo de la AHA/ACC y el 82% se clasificaba como riesgo bajo por la escala ESC, con una mediana de riesgo estimado de muerte súbita a cinco años del 2,1%. En otras palabras, se trata precisamente de la población en la que hoy no indicarías un desfibrilador y en la que la estratificación se queda sin argumentos.

El 75,2% eran obstructivos y, de ellos, 496 recibieron terapia de reducción septal durante el seguimiento, en su inmensa mayoría miectomía quirúrgica. La mediana del volumen extracelular fue del 31%, con un rango intercuartílico del 28% al 34%, y la del realce tardío del 2,4% de la masa ventricular. La variable principal combinaba muerte por cualquier causa, descarga apropiada del desfibrilador y trasplante cardíaco, y ocurrió en 124 pacientes (11,8%) a lo largo de 5.484 personas-año.

El volumen extracelular y el umbral del 32%

En el modelo multivariable ajustado por edad, sexo, diabetes, hipertensión, fracción de eyección, antecedentes familiares, clase funcional, uso de betabloqueantes y fenotipo obstructivo, cuatro variables se asociaron de forma independiente al desenlace principal: la edad (HR 1,05 por año; IC 95% 1,03-1,06), la diabetes (HR 1,89; IC 95% 1,27-2,81), la clase funcional NYHA II o superior (HR 1,96; IC 95% 1,23-3,11) y el volumen extracelular (HR 1,05 por cada punto porcentual; IC 95% 1,02-1,09).

La relación entre volumen extracelular y riesgo no fue lineal. El análisis con splines cúbicos restringidos mostró una curva plana hasta aproximadamente el 32% y un ascenso claro por encima de esa cifra, que es la que se adoptó como punto de corte. Los 449 pacientes con volumen extracelular igual o superior al 32% tuvieron peor supervivencia libre de eventos que los 601 restantes, con un riesgo relativo sin ajustar de 2,09 (IC 95% 1,45-3,02) que se mantuvo tras el ajuste multivariable en 1,81 (IC 95% 1,24-2,64).

La asociación resistió dos pruebas que conviene destacar. La primera, un análisis de riesgos competitivos con la muerte no cardíaca como evento competidor, en el que el volumen extracelular mantuvo un riesgo subdistribucional de 1,06 por punto porcentual (IC 95% 1,02-1,09). La segunda, la inclusión del porcentaje de realce tardío en el mismo modelo: pese a que ambas medidas se correlacionan (r=0,33), el volumen extracelular siguió asociado al desenlace con un HR de 1,05 por punto porcentual (IC 95% 1,01-1,08). Más allá del desenlace duro, el volumen extracelular también se asoció al ingreso por fibrilación auricular de nueva aparición y por insuficiencia cardíaca.

Cuánto añade a las escalas de riesgo y al realce tardío

Aquí está el argumento central del trabajo, y también donde conviene mirar los números absolutos y no solo las diferencias.

La ganancia es consistente y estadísticamente significativa en los cuatro escenarios, y la mejora de reclasificación neta a cinco años fue de 0,414 al añadir el volumen extracelular a cualquiera de las dos escalas: el 65,4% de los pacientes que sufrieron un evento se reclasificaron hacia un riesgo estimado mayor y el 55,3% de los que no lo sufrieron, hacia un riesgo menor.

Ahora la letra pequeña. Las escalas de riesgo solas rinden en esta cohorte apenas por encima del azar, con índices C de 0,550 y 0,553, y el modelo más completo llega a 0,638. Sumar el volumen extracelular mejora, pero se parte de muy abajo y se llega a una capacidad de discriminación todavía modesta. Y hay una razón metodológica que explica buena parte de ese rendimiento bajo: HCM Risk-SCD y los marcadores AHA/ACC se construyeron para predecir muerte súbita, mientras que el desenlace principal de este trabajo está dominado por la mortalidad total. De los 124 eventos, 111 fueron muertes por cualquier causa y solo 12 descargas apropiadas del desfibrilador. Comparar una escala de muerte súbita con un desenlace de mortalidad global la coloca en desventaja de partida, y los propios autores lo advierten.

Los pacientes sin realce tardío

El hallazgo con más recorrido clínico está en un subgrupo pequeño. Entre los 219 pacientes en quienes la resonancia no mostró ningún realce tardío, los 51 que tenían un volumen extracelular igual o superior al 32% presentaron una supervivencia libre de eventos significativamente peor que los 168 restantes, con un riesgo ajustado de 2,67 mediante regresión de Cox penalizada. El intervalo de confianza, sin embargo, va de 1,02 a 7,22: roza la unidad por un lado y llega a un riesgo siete veces mayor por el otro. Es una señal, no una medida precisa.

El mismo mensaje aparece al cruzar los dos marcadores de fibrosis. Tomando como referencia a los pacientes con realce tardío inferior al 10% y volumen extracelular por debajo del 32%, quienes tenían poco realce tardío pero un volumen extracelular elevado multiplicaron por 2,33 el riesgo (IC 95% 1,57-3,46), mientras que los que tenían un realce tardío igual o superior al 10% se quedaron en un riesgo intermedio de 1,73 (IC 95% 1,00-3,00).

Este resultado es llamativo y hay que leerlo con cabeza. No dice que la fibrosis difusa pese más que la cicatriz extensa: el grupo con realce tardío elevado eran solo 117 pacientes y sus intervalos son anchos. Lo que sugiere es algo más razonable, que las dos medidas informan de cosas distintas y que el volumen extracelular es más útil justo donde el realce tardío no tiene nada que decir.

Obstrucción y reducción septal

El fenotipo obstructivo no se comportó como cabría esperar. Frente a los no obstructivos, los obstructivos que no recibieron reducción septal no tuvieron más riesgo (HR 0,97), mientras que los 496 que sí la recibieron tuvieron un riesgo claramente menor (HR 0,39; IC 95% 0,24-0,63), un hallazgo que se mantuvo en el análisis de riesgos competitivos.

Es un dato que hay que interpretar con cautela. Se trata de un centro con un volumen de miectomía quirúrgica muy superior al de la mayoría de los hospitales, incluidos los españoles, y quien llega a la cirugía es un paciente seleccionado: sintomático, sin comorbilidad prohibitiva y remitido a un equipo experto. El propio trabajo lo reconoce.

Al cruzar obstrucción y fibrosis difusa en cuatro grupos, la diferencia global entre las curvas fue significativa, con las tasas de eventos más altas en los no obstructivos con volumen extracelular elevado. Conviene precisar, sin embargo, que ninguna de las comparaciones por pares alcanzó significación estadística: el mensaje sólido es que el volumen extracelular separa el riesgo tanto en obstructivos como en no obstructivos, no que un fenotipo concreto sea peor que otro.

Por qué el registro HCMR parecía decir lo contrario

Cualquiera que haya leído el registro HCMR se hará la pregunta obvia. Ese trabajo, con 2.698 pacientes de 44 centros de Norteamérica y Europa y un seguimiento medio de 6,9 años, construyó un modelo pronóstico que retuvo el porcentaje de realce tardío, el índice de masa ventricular, el índice de volumen telesistólico, el antecedente de insuficiencia cardíaca y el NT-proBNP, con un índice C de 0,77. En su discusión, los autores afirman que la fibrosis intersticial estimada por el volumen extracelular no fue predictora en ninguno de sus modelos [2].

Merece la pena bajar al material suplementario de ese registro, porque el mensaje se matiza mucho. El volumen extracelular era una de las tres variables con más datos ausentes: solo 1.897 de los 2.698 pacientes tenían la medida, con 78 de los 104 eventos. En el análisis restringido a esos casos completos, el volumen extracelular sí se asoció al desenlace, con un HR de 1,50 (IC 95% 1,01-2,21) por cada diez puntos porcentuales. Los propios autores del registro escriben que los modelos con y sin volumen extracelular no fueron estadísticamente distintos y que el elevado número de valores ausentes impide una conclusión definitiva sobre su aportación.

Hay además un dato descriptivo que apunta en la misma dirección: en el HCMR, el volumen extracelular medio de los pacientes que sufrieron un evento fue del 34%, frente al 30% de los que no lo sufrieron. El umbral del 32% que propone esta cohorte cae justo entre esas dos cifras.

La lectura honesta, por tanto, no es que un estudio contradiga al otro. Es que el registro grande y prospectivo dejó la cuestión sin resolver por falta de datos, y que esta cohorte de un solo centro, con la medida disponible en todos los pacientes, la responde en el sentido que ya insinuaba el suplemento del registro.

Lo que este estudio todavía no responde

Lo que este trabajo cambia hoy en tu consulta es modesto y conviene decirlo con claridad: no convierte el 32% en un criterio para implantar un desfibrilador, y no debería usarse así. Ni la guía ESC de 2023 ni la AHA/ACC de 2024 recogen el volumen extracelular, y este estudio no es la clase de prueba que mueve una recomendación.

Lo que sí hace es rellenar un hueco reconocible. Cuando tienes delante a un paciente con miocardiopatía hipertrófica, riesgo bajo por la escala y una resonancia sin realce tardío, hoy no tienes nada más que ofrecerle salvo seguimiento. Un volumen extracelular elevado en ese escenario es información nueva, y en muchos servicios ya está medida sin que nadie la mire, porque el mapeo T1 se ha incorporado a los protocolos clínicos de resonancia magnética cardíaca. Cuando la secuencia ya se adquiere, el coste marginal de leer el resultado es cero.

Quedan tres preguntas abiertas que ningún dato de este trabajo responde. La primera, si el umbral del 32% es trasladable: el volumen extracelular varía con la plataforma, la secuencia y el posprocesado, y aunque aquí los resultados fueron consistentes entre 1,5 y 3 tesla, no existe una calibración universal, igual que tampoco existe para el realce tardío. La segunda, qué significa exactamente lo que se está midiendo: el volumen extracelular se obtuvo de tres cortes en eje corto, de modo que una cicatriz focal dentro de esos cortes puede contaminar la medida, y los autores son explícitos al reconocer que sus resultados reflejan alteración tisular global más que fibrosis intersticial pura.

La tercera pregunta, y la que más importa, es si identificar a estos pacientes cambia algo. No hay ninguna intervención probada que revierta la fibrosis difusa en esta enfermedad, y el estudio no capturó de forma sistemática el uso de antagonistas del receptor mineralocorticoide, sacubitrilo/valsartán o inhibidores de SGLT2. Tampoco es un dato menor que la cohorte se reclutara antes de la llegada de los inhibidores de la miosina cardíaca: es razonable preguntarse si un tratamiento que reduce la obstrucción y mejora la mecánica ventricular modifica también la trayectoria de la fibrosis, y ese estudio está por hacer.

Mensajes clave

• En 1.050 pacientes con miocardiopatía hipertrófica y fracción de eyección conservada, seguidos una mediana de 5,6 años, el volumen extracelular se asoció de forma independiente a muerte, descarga apropiada del desfibrilador o trasplante, con un HR de 1,05 por cada punto porcentual.
• El umbral del 32% surgió del propio análisis de splines: por encima de esa cifra el riesgo ajustado casi se duplica (HR 1,81; IC 95% 1,24-2,64).
• El volumen extracelular aportó información por encima de las escalas AHA/ACC y ESC y también por encima del realce tardío, aunque la capacidad de discriminación absoluta de todos los modelos sigue siendo modesta.
• Entre los 219 pacientes sin ningún realce tardío, un volumen extracelular elevado identificó a los de peor pronóstico, con intervalos de confianza amplios que obligan a tomarlo como generador de hipótesis.
• El registro HCMR no contradice estos resultados: en su análisis de casos completos el volumen extracelular también se asoció al desenlace, y sus propios autores reconocen que los datos ausentes impidieron concluir.

Relevancia y aplicación clínica

La estratificación del riesgo en la miocardiopatía hipertrófica lleva una década desplazándose desde lo hemodinámico hacia el sustrato miocárdico, y este trabajo empuja en esa misma dirección. La novedad no es que la fibrosis importe, eso ya lo sabíamos, sino que la fibrosis que no se ve como cicatriz también cuenta, y que se puede medir con una secuencia que muchos servicios ya adquieren de rutina.

En la práctica, la aplicación inmediata es modesta pero concreta. Si tu informe de resonancia ya incluye el volumen extracelular, merece la pena leerlo y anotarlo en la historia, sobre todo en pacientes de riesgo bajo por la escala y sin realce tardío, que son exactamente aquellos en quienes la estratificación actual no ofrece nada. Un valor por encima del 32% no indica un desfibrilador, pero sí justifica un seguimiento más estrecho, un umbral más bajo para repetir el registro ambulatorio de ritmo y una conversación más explícita con el paciente sobre síntomas de alarma. Si tu servicio todavía no cuantifica el volumen extracelular, este es un buen argumento para pedirlo: lo que hace falta añadir es el mapeo T1 antes y después del contraste y un hematocrito próximo al estudio.

Conviene, eso sí, situar el hallazgo donde corresponde: una cohorte de un solo centro terciario, con una proporción de obstructivos y de miectomías que no se parece a la de un hospital español medio. Eso no lo invalida, pero acota lo que se puede concluir de él. Puedes profundizar en la evaluación completa de esta enfermedad en nuestra guía práctica de diagnóstico y caracterización de la miocardiopatía hipertrófica.

El mensaje que merece la pena llevarse es sencillo: en la miocardiopatía hipertrófica, medir el volumen extracelular con mapeo T1 añade una dimensión del sustrato miocárdico que el realce tardío no captura, y hacerlo es especialmente útil en el paciente que hoy sale de la consulta clasificado como de riesgo bajo y con una resonancia aparentemente tranquilizadora.

Preguntas frecuentes

¿Qué es el volumen extracelular en la resonancia cardíaca y en qué se diferencia del realce tardío?
El volumen extracelular se calcula a partir de mapas T1 obtenidos antes y después del contraste, corregidos por el hematocrito, y expresa qué proporción del tejido miocárdico ocupa el espacio extracelular. Mide fibrosis intersticial difusa, repartida por todo el miocardio. El realce tardío, en cambio, se basa en diferencias relativas de señal y detecta cicatriz densa y focal, por lo que subestima la fibrosis difusa.

¿A partir de qué valor se considera elevado el volumen extracelular en la miocardiopatía hipertrófica?
En esta cohorte el punto de corte que separó el riesgo fue el 32%, derivado del propio análisis de splines y no de un consenso previo. Hay que tomarlo como el umbral de un estudio concreto, no como un valor de referencia establecido: el volumen extracelular varía con la plataforma, la secuencia y el posprocesado, y todavía no existe una calibración universal.

¿Debe indicarse un desfibrilador por un volumen extracelular elevado?
No. Ni la guía ESC de 2023 ni la AHA/ACC de 2024 incluyen el volumen extracelular entre sus marcadores de riesgo, y los datos disponibles no tienen el peso necesario para modificar una indicación. Lo que sí puede justificar un valor elevado es un seguimiento más estrecho, especialmente en el paciente clasificado como de riesgo bajo y sin realce tardío.

¿Se puede medir el volumen extracelular en cualquier resonancia cardíaca?
Requiere mapeo T1 antes y después del contraste y una determinación de hematocrito próxima al estudio. Es una técnica de incorporación relativamente reciente a la resonancia clínica, y los valores dependen de la plataforma, la secuencia y el posprocesado, así que conviene saber cómo se obtiene en tu centro. Los pacientes portadores de marcapasos o desfibrilador quedan fuera por los artefactos, lo que en la práctica excluye precisamente a algunos de los de mayor riesgo.

Bibliografía recomendada

1. Keen SK, Sheashaa H, Shah S, et al. Diffuse fibrosis in hypertrophic cardiomyopathy: incremental prognostic value of extracellular volume. JACC Adv. 2026:103224. PMID 42663371
2. HCMR Investigators, Kramer CM, Kolm P, et al. Predictors of long-term outcomes in hypertrophic cardiomyopathy: the NHLBI HCM Registry. JAMA. 2026;335(22):1959-1969. PMID 42113540
3. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626. PMID 37622657
4. Ommen SR, Ho CY, Asif IM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR guideline for the management of hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2024;83(23):2324-2405. PMID 38727647
5. Kiaos A, Daskalopoulos GN, Kamperidis V, et al. Quantitative late gadolinium enhancement cardiac magnetic resonance and sudden death in hypertrophic cardiomyopathy: a meta-analysis. JACC Cardiovasc Imaging. 2024;17(5):489-497. PMID 37632503
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