La lipoproteína(a) es un factor de riesgo causal de enfermedad cardiovascular aterosclerótica y de estenosis aórtica, y una de las explicaciones que mejor encajan con su carácter aterogénico son los fosfolípidos oxidados que transporta, unidos a la apolipoproteína(a) y a la apolipoproteína B. Del estudio ALPACA ya sabíamos que el lepodisirán, un ARN pequeño de interferencia de acción prolongada, hunde las concentraciones de lipoproteína(a) durante casi un año con dos inyecciones. Lo que no sabíamos es si esa carga de fosfolípidos oxidados desaparece en la misma proporción.
Un análisis post hoc del estudio ALPACA publicado en Journal of the American College of Cardiology [1] responde a esa pregunta en 213 participantes seguidos hasta el día 360. Los propios autores enmarcan sus conclusiones con claridad: lo que describen es la diana alcanzada, no el beneficio conseguido.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Qué midió el análisis post hoc del estudio ALPACA
- Reducciones de fosfolípidos oxidados dependientes de la dosis
- Dónde se rompe la correlación con la lipoproteína(a)
- La inflamación sistémica no se movió
- Qué cambia en la práctica diaria
Lo que sabíamos hasta ahora
La concentración de lipoproteína(a) viene determinada por la genética en más del 90%, y la actualización enfocada de 2025 de la guía ESC/EAS de dislipemias recomienda considerar los valores por encima de 50 mg/dL (105 nmol/L) como factor potenciador del riesgo cardiovascular en todo adulto, con una recomendación de clase IIa y nivel de evidencia B. La misma guía pone dos cosas juntas que conviene leer juntas: que ese umbral afecta al menos al 20% de la población, y que todavía no se ha demostrado que bajar la lipoproteína(a) reduzca el riesgo ni se sabe cuánto habría que bajarla. Si quieres el detalle práctico de a quién medir y cómo informar el resultado, lo tienes en nuestra guía sobre Lp(a) en 2026.
Los fosfolípidos oxidados son el eslabón mecanístico que más se ha trabajado. La lipoproteína(a) es su transportador preferente en plasma, y cerca del 85% de los fosfolípidos oxidados que se precipitan con anticuerpos frente a la apolipoproteína B están además asociados a la apolipoproteína(a). En el estudio CASABLANCA, con 1.098 pacientes remitidos a coronariografía, cada duplicación del OxPL-apoB se asoció a un 18% más de probabilidad de enfermedad multivaso (OR 1,18; IC 95%: 1,03 a 1,34) y a un 15% más de riesgo de acontecimientos cardiovasculares en el seguimiento (HR 1,15; IC 95%: 1,05 a 1,26) [2].
Con los fármacos que silencian la producción hepática de apolipoproteína(a) había datos parciales. El pelacarsén, un oligonucleótido antisentido, redujo en fase 2 el OxPL-apoB un 88% con 20 mg semanales, frente a un aumento del 14% con placebo, y el OxPL-apo(a) un 70% [3]. El olpasirán bajó el OxPL-apoB un 93,7% en la semana 36 con 225 mg cada 24 semanas, con una correlación fuerte con el descenso de lipoproteína(a) (r = 0,79), pero aquel trabajo no midió los fosfolípidos oxidados unidos a la apolipoproteína(a) [4]. Faltaba, por tanto, saber qué ocurre con las dos fracciones cuando la supresión de apo(a) es prácticamente completa, y si queda un fondo residual de fosfolípidos oxidados que la partícula de lipoproteína(a) no explica.
Qué midió el análisis post hoc del estudio ALPACA
El estudio ALPACA fue un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en fase 2, que incluyó a 320 adultos de 40 años o más con lipoproteína(a) de al menos 175 nmol/L en 66 centros de diez países, España entre ellos. Los participantes recibían lepodisirán por vía subcutánea en dosis de 16, 96 o 400 mg al inicio y de nuevo el día 180, o bien 400 mg al inicio y placebo el día 180, o placebo en las dos ocasiones.
Este análisis se limitó a los 213 participantes que recibieron las dos dosis y tenían fosfolípidos oxidados medidos al inicio, el día 240 y el día 360: 59 con placebo, 31 con 16 mg, 65 con 96 mg y 58 con 400 mg. Quedan fuera por diseño los 72 asignados al brazo de dosis única, cuyas muestras de fosfolípidos oxidados no llegaron a procesarse, y otros 35 sin datos suficientes.
La población era la esperable en un ensayo de lipoproteína(a): 63,0 años de media, 55% hombres, 68% clasificados de alto riesgo cardiovascular, 74% con estatinas, 35% con ezetimiba y sólo un 6% con inhibidores de PCSK9. La lipoproteína(a) mediana de partida era de 255,9 nmol/L, con un colesterol LDL de 77,0 mg/dL. El OxPL-apo(a) basal era de 122,0 nmol/L y el OxPL-apoB de 27,7 nmol/L. Conviene retener un detalle metodológico: cada determinación usa un anticuerpo de captura distinto y calibradores separados, así que esas dos cifras no son comparables entre sí ni sumables, y el valor más alto del OxPL-apo(a) no significa mayor carga molar de fosfolípidos oxidados.
Reducciones de fosfolípidos oxidados dependientes de la dosis
El efecto fue claramente dependiente de la dosis y se mantuvo casi un año después de la primera inyección. Estos son los cambios porcentuales ajustados por placebo, con sus intervalos de confianza del 95%:
| Fracción y momento | 16 mg | 96 mg | 400 mg |
|---|---|---|---|
| OxPL-apo(a), día 240 | −21,9% (−45,0 a 11,0) | −65,1% (−73,8 a −53,6) | −94,2% (−95,7 a −92,2) |
| OxPL-apo(a), día 360 | −23,7% (−47,0 a 9,8) | −41,6% (−56,4 a −21,6) | −80,7% (−85,7 a −73,9) |
| OxPL-apoB, día 240 | −39,5% (−51,2 a −25,0) | −76,9% (−80,6 a −72,5) | −88,5% (−90,4 a −86,3) |
| OxPL-apoB, día 360 | −30,6% (−46,4 a −10,2) | −57,1% (−65,2 a −47,2) | −79,9% (−83,8 a −75,2) |
Fíjate en dos cosas. La primera, que con 16 mg el intervalo de confianza del OxPL-apo(a) cruza el cero en los dos momentos: a esa dosis no hay efecto demostrable sobre esa fracción, aunque sí lo haya sobre el OxPL-apoB. La segunda, que la dosis alta pierde algo de efecto entre el día 240 y el día 360, lo cual encaja con la farmacodinámica de un ARN de interferencia administrado cada seis meses, y no con una pérdida de eficacia del fármaco.
Los valores absolutos ayudan a dimensionarlo. En el grupo de 400 mg, la lipoproteína(a) mediana pasó de 246 nmol/L al inicio a 9 nmol/L el día 240 y a 29 nmol/L el día 360, y el OxPL-apoB mediano de 28 a 2,8 y luego a 4,5 nmol/L. La apolipoproteína B, en cambio, apenas se movió en comparación: en el estudio ALPACA su descenso máximo fue de 15,5 puntos porcentuales, muy lejos del casi 95% de la lipoproteína(a) [5].
Dónde se rompe la correlación con la lipoproteína(a)
En el grupo de 400 mg, el descenso porcentual del OxPL-apo(a) siguió al de la lipoproteína(a) casi punto por punto: r = 0,94 (IC 95%: 0,90 a 0,96) el día 240 y r = 0,92 (0,86 a 0,95) el día 360. Con el OxPL-apoB la historia es distinta: r = 0,62 (0,43 a 0,76) el día 240 y r = 0,88 (0,81 a 0,93) el día 360. Y si se usa la correlación de rangos de Spearman en vez de la de Pearson, la del día 240 se desvanece del todo, r = 0,09, sin significación estadística.
La explicación de los autores es sensata y merece atención clínica. El día 240 la supresión de lipoproteína(a) es casi total, de modo que el rango de valores disponible para que aparezca una correlación es estrechísimo, y lo que queda de OxPL-apoB ya no depende de la lipoproteína(a) sino de los fosfolípidos oxidados que viajan en otras partículas con apolipoproteína B. El día 360, cuando la lipoproteína(a) empieza a recuperarse y vuelve a haber variabilidad entre personas, la correlación se restablece.
Hay un dato que lo enseña mejor que cualquier coeficiente. El cociente entre OxPL-apoB y lipoproteína(a) en el grupo de 400 mg era de 0,11 al inicio, subió a 0,31 el día 240 y volvió a 0,17 el día 360. Es decir: cuando desaparece casi toda la lipoproteína(a), lo poco que queda de OxPL-apoB pesa proporcionalmente el triple. Ese fondo residual no lo va a borrar ningún fármaco que actúe sólo sobre la apolipoproteína(a), y es una limitación conceptual de toda esta clase terapéutica, no de este fármaco.
La inflamación sistémica no se movió
Los fosfolípidos oxidados estimulan la liberación de interleucina 1 beta, interleucina 6, interleucina 8 y factor de necrosis tumoral, y participan en la activación de los monocitos. Era razonable esperar que hundirlos se tradujera en algo medible en un marcador de inflamación sistémica. No ocurrió: no hubo ninguna correlación significativa entre el cambio porcentual de los fosfolípidos oxidados y el de la proteína C reactiva de alta sensibilidad en ningún grupo de tratamiento ni en ninguno de los dos momentos.
Es exactamente lo mismo que se vio con el olpasirán, que no modificó ni la proteína C reactiva de alta sensibilidad ni la interleucina 6, y con el pelacarsén. Tres fármacos distintos, tres veces el mismo resultado neutro. Caben varias lecturas: que estos pacientes partían de una inflamación basal muy baja, que los marcadores circulantes no capten lo que ocurre en la pared arterial, o que el efecto proinflamatorio de la lipoproteína(a) no se refleje en la proteína C reactiva. Lo que no cabe es seguir presentando la reducción de la inflamación sistémica como un beneficio esperable de esta clase de fármacos.
Qué cambia en la práctica diaria
Poco, y conviene decirlo sin rodeos. Este es un análisis post hoc, exploratorio, sin ajuste por comparaciones múltiples, de un ensayo de fase 2 con 213 personas, y sus autores concluyen expresamente que los hallazgos no establecen beneficio clínico. Lo que demuestra es que el fármaco alcanza su diana biológica de forma completa y duradera, que es exactamente lo que un ensayo de fase 2 tiene que demostrar antes de justificar uno de fase 3.
Tres consecuencias prácticas:
- No existe umbral clínico para los fosfolípidos oxidados. No hay valor de corte, no hay objetivo terapéutico y no se determinan en la práctica asistencial. Un descenso del 94% no se traduce hoy en ninguna decisión al lado de la cama.
- La respuesta útil llegará del ensayo de desenlaces. El lepodisirán se está probando en un estudio de fase 3 con 17.300 pacientes, y hasta que ese trabajo lea sus resultados no sabremos si reducir la lipoproteína(a) reduce infartos e ictus. Ningún fármaco de esta familia lo ha demostrado todavía, y ninguno está aprobado.
- Lo que sí puedes hacer hoy no ha cambiado. Medir la lipoproteína(a) al menos una vez en la vida, usar el resultado para afinar el riesgo, y ser más exigente con todo lo demás en quien la tenga alta: colesterol LDL, presión arterial, tabaco. Las estatinas no la bajan, y sobre qué fármacos disponibles sí la modifican y cuáles no lo hemos revisado en esta guía práctica.
Una cautela más para quien compare este trabajo con los de olpasirán o pelacarsén. Las determinaciones de fosfolípidos oxidados usan anticuerpos y calibradores distintos entre fracciones, y las poblaciones y las pautas de administración no coinciden. Los porcentajes de reducción se pueden poner uno al lado del otro con prudencia; los valores absolutos, no.
Mensajes clave
- En el análisis post hoc del estudio ALPACA, dos dosis de 400 mg de lepodisirán separadas 180 días redujeron el OxPL-apo(a) un 94,2% y el OxPL-apoB un 88,5% a los 240 días, con reducciones del 80,7% y el 79,9% que persistían a los 360 días.
- Las dosis de 16 y 96 mg produjeron reducciones proporcionalmente menores y mucho más variables entre individuos; con 16 mg el efecto sobre el OxPL-apo(a) no fue estadísticamente significativo.
- La caída de los fosfolípidos oxidados sigue de cerca a la de la lipoproteína(a), salvo en el momento de supresión máxima, donde persiste un fondo de OxPL-apoB en partículas con apolipoproteína B que no son lipoproteína(a).
- No hubo ninguna correlación significativa entre el descenso de fosfolípidos oxidados y el de la proteína C reactiva de alta sensibilidad, en línea con lo observado con olpasirán y pelacarsén.
- Son datos de farmacodinámica, no de desenlaces. No hay umbral clínico para los fosfolípidos oxidados ni ningún fármaco reductor de lipoproteína(a) aprobado.
Relevancia y aplicación clínica
El valor de este trabajo no está en el 94%, sino en el mapa mecanístico que dibuja. Durante veinte años se ha defendido que buena parte del daño atribuido a la lipoproteína(a) lo hacen los fosfolípidos oxidados que transporta. Aquí se ve que, silenciando la producción hepática de apolipoproteína(a), esa carga desaparece casi por completo y se mantiene baja durante un año. La hipótesis biológica queda en pie y con más apoyo del que tenía.
Al mismo tiempo, el trabajo pone un límite a la ambición terapéutica. Cuando la lipoproteína(a) baja a valores casi indetectables, el OxPL-apoB no baja en la misma proporción, porque una parte viaja en otras partículas. Si el daño lo hicieran los fosfolípidos oxidados y no la partícula en sí, quedaría un residuo inalcanzable para esta estrategia. Es una hipótesis, no un hallazgo, pero es el tipo de matiz que conviene tener presente antes de asumir que suprimir la lipoproteína(a) equivale a suprimir su riesgo.
Y hay una lección que se repite y que ya no se puede seguir ignorando: tres fármacos que reducen la lipoproteína(a) de forma masiva no mueven un ápice la proteína C reactiva de alta sensibilidad. Sea porque el marcador es inadecuado, porque el punto de partida era demasiado bajo o porque la inflamación relevante es local y no sistémica, la reducción de la inflamación medida en sangre no debería figurar entre los beneficios que se anticipan a esta clase terapéutica.
Mientras tanto, en la consulta la conducta sigue siendo la misma. Determina la lipoproteína(a) una vez en la vida a todo adulto, usa el umbral de 105 nmol/L para reclasificar el riesgo cuando el paciente esté cerca de una decisión de tratamiento, y con el resultado en la mano aprieta el resto de los factores modificables. Cuando el estudio ALPACA tenga su continuación en un ensayo de desenlaces, sabremos si el lepodisirán y los fosfolípidos oxidados de la lipoproteína(a) pasan de ser un mecanismo elegante a ser un tratamiento. Puedes seguir toda la actualización sobre este campo en nuestra sección de dislipemias.
Preguntas frecuentes
¿Qué son los fosfolípidos oxidados y por qué importan en la lipoproteína(a)?
Son lípidos modificados por oxidación que viajan unidos a la apolipoproteína(a) y a la apolipoproteína B, y también en la monocapa externa de la partícula. La lipoproteína(a) es su transportador preferente en plasma, y se les atribuye buena parte de su efecto proinflamatorio y proaterógeno.
¿Se miden los fosfolípidos oxidados en la práctica clínica?
No. Se determinan sólo en investigación, con inmunoensayos que no están estandarizados entre laboratorios. No existe ningún valor de corte ni objetivo terapéutico establecido, y no se piden en la asistencia habitual.
¿Hay ya algún fármaco aprobado para bajar la lipoproteína(a)?
No. El lepodisirán, el olpasirán, el pelacarsén y el zerlasirán son inyectables en investigación, y la muvalaplina es un inhibidor oral también en desarrollo. Ninguno ha demostrado todavía reducir acontecimientos cardiovasculares, y esa es la razón de que ninguno esté aprobado con esa indicación.
¿A quién hay que medirle la lipoproteína(a)?
La guía ESC/EAS recomienda determinarla al menos una vez en la vida a todo adulto, con especial atención a quien tiene hipercolesterolemia familiar, enfermedad cardiovascular prematura o antecedentes familiares. Valores por encima de 50 mg/dL (105 nmol/L) se consideran factor potenciador del riesgo, con recomendación de clase IIa y nivel de evidencia B.
Bibliografía recomendada
- Nissen SE, Navar AM, Krege JH, Ni W, St John J, Nicholls SJ, et al. Effect on lipoprotein(a) oxidized phospholipids of lepodisiran, an extended-duration siRNA targeting lipoprotein(a). J Am Coll Cardiol. 2026 Aug 31 (en prensa). PMID 42671367
- Gilliland TC, Liu Y, Mohebi R, Miksenas H, Haidermota S, Wong M, et al. Lipoprotein(a), oxidized phospholipids, and coronary artery disease severity and outcomes. J Am Coll Cardiol. 2023;81(18):1780-1792. PMID 37137588
- Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, Tardif JC, Baum SJ, Steinhagen-Thiessen E, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2020;382(3):244-255. PMID 31893580
- Rosenson RS, López JAG, Gaudet D, Baum SJ, Stout E, Lepor N, et al. Olpasiran, oxidized phospholipids, and systemic inflammatory biomarkers: results from the OCEAN(a)-DOSE trial. JAMA Cardiol. 2025;10(5):482-486. PMID 39937508
- Nissen SE, Ni W, Shen X, Wang Q, Navar AM, Nicholls SJ, et al. Lepodisiran, a long-duration small interfering RNA targeting lipoprotein(a). N Engl J Med. 2025;392(17):1673-1683. PMID 40162643
- Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology and the European Atherosclerosis Society. 2025 focused update of the 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4381. PMID 40878289
Ramón Bover Freire
