Hay un paciente que incomoda a cualquier consulta de prevención: el que tiene la presión arterial bien, el colesterol bien, la glucemia bien y no ha fumado nunca, y aun así acaba en la sala de hemodinámica. Un estudio de cohortes del UK Biobank publicado en JACC: Advances [1] se ha ocupado precisamente de él, y propone una herramienta para identificarlo antes: el riesgo poligénico coronario.
La respuesta es más rotunda de lo que cabía esperar. Entre quienes no tenían ninguno de los cuatro factores de riesgo modificables clásicos, la puntuación de riesgo poligénico separó nítidamente a quienes iban a tener enfermedad coronaria de quienes no, con un gradiente que llegó a multiplicar el riesgo por cuatro a lo largo de casi catorce años de seguimiento.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Quién entró y cómo se midió el riesgo poligénico
- Un gradiente de riesgo de cuatro veces
- Las escalas clásicas los llamaban de bajo riesgo
- Lo que este estudio no mide
- ¿Qué cambia en la práctica clínica?
Lo que sabíamos hasta ahora
La categoría existe desde hace años y tiene nombre propio en la literatura: pacientes sin factores de riesgo modificables clásicos, o SMuRF-less por sus siglas inglesas. No son una rareza. En una revisión del estado del arte publicada en Journal of the American College of Cardiology [2] se estimó que el 11,6% de los síndromes coronarios agudos del mundo ocurren en personas sin hipertensión, sin dislipemia, sin diabetes y sin tabaquismo. En un centro australiano, la proporción de infartos con elevación del segmento ST sin ningún factor clásico pasó del 11% en 2006 al 27% en 2014.
Y no les va mejor, sino peor. En el registro sueco SWEDEHEART, con más de 60.000 infartos con elevación del segmento ST, las mujeres sin factores de riesgo clásicos tuvieron una mortalidad a 30 días del 19%, frente al 11% de las que tenían al menos uno (p<0,0001); en varones, 10% frente a 6% (p<0,0001). Parte de ese exceso se explicó por una menor prescripción de tratamiento con indicación de guía, precisamente porque nadie los consideraba pacientes de riesgo.
En paralelo, las puntuaciones de riesgo poligénico han madurado deprisa. La que se ha usado aquí, GPS-Mult, integra más de 1,2 millones de variantes con datos de cinco ancestrías, más de 269.000 casos y más de 1.178.000 controles [3]. En población general se asocia a enfermedad coronaria prevalente con una odds ratio de 2,14 (IC 95%: 2,10-2,19) por desviación estándar y a enfermedad coronaria incidente con un cociente de riesgos instantáneos de 1,73 (IC 95%: 1,70-1,76), e identifica al 3% de las personas sanas cuyo riesgo de eventos futuros equivale al de quienes ya tienen la enfermedad. Lo que faltaba por responder era si ese gradiente se mantiene cuando se apaga el ruido de los factores clásicos, es decir, justamente en quien no tiene ninguno.
Participantes y cómo se midió el riesgo poligénico
De 367.352 participantes del UK Biobank con datos completos y sin enfermedad coronaria ni eventos cardiovasculares mayores previos, 49.737 cumplían la definición de ausencia de factores de riesgo clásicos, aproximadamente uno de cada siete. Tenían 51,2 años de media y el 37,7% eran mujeres.
La definición fue exigente y merece la pena leerla con cuidado, porque marca a quién se aplican estos datos: sin tabaquismo activo; sin hipertensión, entendida como presión arterial sistólica de 140 mmHg o más, diastólica de 90 mmHg o más, uso de antihipertensivos o códigos diagnósticos correspondientes; sin hipercolesterolemia, definida como colesterol LDL de 135 mg/dL o más, colesterol total de 212 mg/dL o más, uso de hipolipemiantes o códigos diagnósticos; y sin diabetes, definida como hemoglobina glicosilada del 6,5% o más, uso de antidiabéticos o códigos diagnósticos. El perfil resultante es el de una persona metabólicamente sana: colesterol LDL medio de 110,8 mg/dL, índice de masa corporal de 25,4 kg/m² y filtrado glomerular estimado de 95,6 mL/min/1,73 m².
La variable principal fue la enfermedad coronaria incidente, combinación de infarto de miocardio, revascularización coronaria y muerte coronaria. La secundaria añadió el ictus isquémico. El riesgo poligénico se analizó por quintiles en modelos de Cox ajustados por edad, sexo, filtrado glomerular, índice de masa corporal y los diez primeros componentes principales genéticos. El seguimiento mediano fue de 13,7 años (rango intercuartílico 13,0-14,4).
Un gradiente de riesgo de cuatro veces
Durante ese seguimiento, 620 personas sin factores de riesgo clásicos desarrollaron enfermedad coronaria. Su puntuación poligénica media era claramente más alta que la del resto: 0,40 frente a −0,01 unidades estandarizadas (p<0,001). Las curvas de incidencia acumulada de los cinco quintiles empiezan a separarse pronto y siguen divergiendo durante todo el seguimiento, tanto para enfermedad coronaria como para eventos cardiovasculares mayores.
Frente al quintil más bajo, los cocientes de riesgos instantáneos de enfermedad coronaria fueron de 1,50, 1,93, 2,57 y 4,00 para los quintiles segundo a quinto. Para los eventos cardiovasculares mayores, los quintiles tercero a quinto dieron 1,41, 1,60 y 2,04. Por cada quintil de aumento del riesgo poligénico, el riesgo de enfermedad coronaria subió un 40% (cociente de riesgos 1,40; IC 95%: 1,32-1,48).
Dos comprobaciones refuerzan el hallazgo. La primera, que el antecedente familiar de enfermedad cardiovascular se comportó como un predictor mucho más débil que la puntuación genética: 1,23 (IC 95%: 1,03-1,47) para enfermedad coronaria y 1,15 (IC 95%: 1,02-1,30) para eventos cardiovasculares mayores. La segunda, un análisis de sensibilidad que estrechó los umbrales de normalidad hasta niveles casi óptimos, exigiendo presión arterial por debajo de 120/80 mmHg, colesterol LDL menor de 120 mg/dL y colesterol total menor de 200 mg/dL. Incluso en ese grupo hiperseleccionado, el gradiente persistió: 1,34 por quintil (IC 95%: 1,14-1,57) para enfermedad coronaria y 1,24 (IC 95%: 1,13-1,36) para el total de eventos cardiovasculares. Dicho de otro modo, lo que mide la puntuación poligénica no es un factor de riesgo clásico mal medido ni un umbral demasiado permisivo.
Las escalas clásicas los clasificaban de bajo riesgo
Este es el dato que conviene llevarse a la consulta. De las 620 personas que sufrieron un evento coronario, 318 estaban clasificadas como de bajo riesgo por las pooled cohort equations y 366 por las ecuaciones PREVENT. Es decir, más de la mitad de los eventos ocurrieron en gente a la que las herramientas habituales habían tranquilizado.
No sorprende del todo. Las ecuaciones de riesgo se construyen sobre los factores clásicos, y en quien no tiene ninguno el resultado tiende hacia la parte baja de la escala por pura aritmética. El problema no es que fallen: es que en esta población concreta no tienen con qué trabajar. Algo parecido ocurre con el resto de escalas al uso, incluidas SCORE2 y SCORE2-OP, que hemos comentado en otras ocasiones al hablar de prevención cardiovascular y biomarcadores.
Lo que este estudio no mide
Los propios autores lo delimitan bien, y conviene subrayarlo antes de sacar conclusiones prácticas. No se calcularon métricas formales de predicción: ni estadístico C, ni índice de reclasificación neta. Las pooled cohort equations y PREVENT se usaron para poner los resultados en contexto, no para validar formalmente la puntuación poligénica frente a ellas. Que un marcador se asocie con fuerza al desenlace no equivale a que mejore la clasificación de los pacientes, y esa segunda pregunta aquí queda abierta.
Hay más límites. Los participantes del UK Biobank son voluntarios de mediana edad más sanos que la población general. Todos tenían entre 40 y 69 años al inicio, así que no puede decirse nada sobre el valor de esta estrategia en adultos jóvenes, que es probablemente donde más rendiría. Y la cohorte es de ascendencia predominantemente europea, aunque GPS-Mult se desarrolló con datos multiancestrales y los modelos se ajustaron por componentes principales genéticos. La extrapolación a poblaciones latinoamericanas, con una estructura genética distinta, no es automática.
¿Qué cambia en la práctica clínica?
Lo primero que cambia es de qué lado del Atlántico mires. En Estados Unidos, la guía ACC/AHA 2026 de dislipemia [4] ya ha dado el paso: el riesgo poligénico alto figura entre los potenciadores de riesgo, junto a la Lp(a), la PCR de alta sensibilidad o el antecedente familiar de enfermedad prematura. Y esa lista tiene una indicación concreta: en adultos sin enfermedad cardiovascular aterosclerótica con riesgo limítrofe a 10 años, entre el 3% y el 5% por las ecuaciones PREVENT, considerar los potenciadores para personalizar la decisión terapéutica es una recomendación de clase 2a con nivel de evidencia B-NR, revisada al alza desde la clase 2b de la guía de 2018.
En Europa, no. La actualización enfocada ESC/EAS 2025 de las guías de dislipemias [6] mantiene su cuadro de modificadores de riesgo con la PCR de alta sensibilidad por encima de 2 mg/L y la Lp(a) por encima de 50 mg/dL (105 nmol/L), pero el riesgo poligénico no aparece en ninguna parte del documento. La guía ESC 2021 de prevención cardiovascular [7] ya había sido explícita al respecto:
La etiología de la enfermedad cardiovascular aterosclerótica tiene un componente genético, pero esta información no se usa actualmente en los abordajes preventivos.
Guía ESC 2021 de prevención cardiovascular, apartado 3.3.6
Ese mismo documento sitúa el potencial de las puntuaciones poligénicas entre las lagunas de conocimiento pendientes, y señala que la mejora incremental en exactitud predictiva es modesta y necesita más evaluación en ambos sexos. La distancia entre las dos posturas se ve mejor en paralelo:
| Marcador | ACC/AHA 2026 (dislipemia) | ESC/EAS 2025 (dislipemias) |
|---|---|---|
| Riesgo poligénico alto | Potenciador de riesgo, si se ha medido | No figura |
| PCR de alta sensibilidad | Potenciador si ≥2 mg/L en más de una ocasión | Modificador si >2 mg/L de forma persistente |
| Lp(a) | Potenciador si ≥50 mg/dL o ≥125 nmol/L | Modificador si >50 mg/dL o >105 nmol/L |
| Antecedente familiar prematuro | Varones <55 años, mujeres <65 años | Varones <55 años, mujeres <60 años |
La segunda cosa que cambia es cómo encaja este trabajo con lo que ya sabíamos de la inflamación. En 12.530 mujeres estadounidenses sin factores de riesgo clásicos seguidas durante 30 años, la PCR de alta sensibilidad predijo los eventos con un gradiente comparable, y un reanálisis del estudio JUPITER limitado a personas sin factores clásicos y con PCR de alta sensibilidad superior a 2 mg/L mostró que la rosuvastatina 20 mg diarios reducía un 38% los eventos cardiovasculares mayores (cociente de riesgos 0,62; IC 95%: 0,45-0,85; p=0,003) y un 69% el infarto de miocardio [5]. Ahí está la diferencia decisiva entre las dos vías: en la inflamatoria existe una prueba aleatorizada de que tratar cambia el pronóstico; en la genética, todavía no.
Por eso la lectura razonable no es pedir un panel genético a todo el que entre por la puerta, sino entender el riesgo poligénico como lo que el propio trabajo propone: una herramienta de priorización. Si un paciente sin factores clásicos resulta tener un riesgo poligénico alto, lo que se abre no es una receta automática de estatina, sino una conversación distinta y una batería de pruebas que sí tienen recorrido: puntuación de calcio coronario, determinación de Lp(a), medición de PCR de alta sensibilidad e intervención sobre el estilo de vida con más ambición. Esa combinación de genómica y biomarcadores, que ya hemos analizado en población general, es hoy el camino más sólido.
Mensajes clave
- Entre 49.737 personas del UK Biobank sin ninguno de los cuatro factores de riesgo modificables clásicos, el riesgo poligénico coronario estratificó el riesgo a 13,7 años con un gradiente de hasta cuatro veces entre el quintil superior y el inferior.
- De los 620 que desarrollaron enfermedad coronaria, 318 estaban clasificados de bajo riesgo por las pooled cohort equations y 366 por PREVENT.
- El gradiente se mantuvo al exigir umbrales casi óptimos de presión arterial y lípidos, así que no se explica por factores clásicos subumbral.
- La guía ACC/AHA 2026 incluye el riesgo poligénico alto entre los potenciadores de riesgo con recomendación de clase 2a; la actualización ESC/EAS 2025 no lo menciona.
- El trabajo no calculó estadístico C ni índice de reclasificación neta, de modo que la utilidad clínica frente a las escalas al uso sigue sin demostrarse formalmente.
Relevancia y aplicación clínica
Si trabajas en prevención cardiovascular, el mensaje operativo no es que debas empezar a pedir puntuaciones poligénicas mañana. Es que conviene dejar de leer «sin factores de riesgo» como sinónimo de «sin riesgo». Uno de cada siete adultos de mediana edad entra en esa categoría, y dentro de ella hay un quintil con cuatro veces más enfermedad coronaria que el resto.
Mientras la disponibilidad y la interpretación de estas puntuaciones se resuelven, hay dos gestos que ya puedes hacer con las herramientas de siempre. Uno, tomarte en serio el antecedente familiar de enfermedad coronaria prematura, que concentra buena parte del riesgo poligénico alto y sale gratis en la anamnesis. Dos, no dar por cerrada la valoración de un paciente aparentemente sano que consulta por síntomas atípicos o que insiste en su historia familiar: ahí es donde la puntuación de calcio coronario y la Lp(a) rinden más.
Y una precaución que la propia guía americana subraya: no todas las puntuaciones poligénicas son equivalentes, y una puntuación baja obtenida con una de ellas no garantiza un riesgo genético bajo. Antes de incorporar un resultado a una decisión clínica conviene saber con qué puntuación se ha calculado y en qué población se validó.
El riesgo poligénico coronario, medido con puntuaciones multiancestrales validadas como GPS-Mult, identifica dentro del grupo de pacientes sin factores de riesgo clásicos a un subgrupo con riesgo coronario a largo plazo comparable al de poblaciones que sí tratamos, y eso basta para que merezca un sitio en la conversación de prevención primaria aunque todavía no lo tenga en las guías europeas.
Preguntas frecuentes
¿Qué es una puntuación de riesgo poligénico?
Es un número que resume el efecto conjunto de más de un millón de variantes genéticas comunes asociadas a una enfermedad. No busca una mutación causal como en la hipercolesterolemia familiar, sino que suma muchos efectos pequeños para estimar la predisposición heredada.
¿Puedo pedir un riesgo poligénico coronario a mis pacientes en España?
No forma parte de la cartera habitual del sistema público y las guías europeas no lo recomiendan todavía. Su uso hoy queda en el terreno de la investigación y de las plataformas comerciales, con la cautela de que distintas puntuaciones pueden dar resultados distintos para la misma persona.
¿Un paciente sin factores de riesgo puede tener riesgo cardiovascular alto?
Sí, y no es infrecuente. Alrededor del 11,6% de los síndromes coronarios agudos ocurren en personas sin hipertensión, dislipemia, diabetes ni tabaquismo, y su pronóstico tras el infarto no es mejor que el del resto, sino peor.
¿Sirve el antecedente familiar en lugar del riesgo poligénico?
Ayuda, pero no lo sustituye. En este estudio, el antecedente familiar de enfermedad cardiovascular se asoció a un aumento de riesgo mucho menor que la puntuación genética, y los dos aportan información en parte independiente.
Bibliografía recomendada
- Farah R, Sui Y, Jemma Cho SM, Natarajan P, Ridker PM, Fahed AC. Genetic Risk of Cardiovascular Disease Among People With No Standard Modifiable Risk Factors. JACC Adv. 2026 Aug 28:103203. PMID 42663373
- Figtree GA, Vernon ST, Harmer JA, et al. Clinical pathway for coronary atherosclerosis in patients without conventional modifiable risk factors: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2023;82(13):1343-1359. PMID 37730292
- Patel AP, Wang M, Ruan Y, et al. A multi-ancestry polygenic risk score improves risk prediction for coronary artery disease. Nat Med. 2023;29(7):1793-1803. PMID 37414900
- Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the management of dyslipidemia. J Am Coll Cardiol. 2026;87(19):2624-2757. PMID 41824590
- Ridker PM, Figtree GA, Moorthy MV, Mora S, Buring JE. C-reactive protein and cardiovascular risk among women with no standard modifiable risk factors: evaluating the 'SMuRF-less but inflamed'. Eur Heart J. 2026;47(3):306-314. PMID 40878356
- Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378. PMID 40878289
- Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-3337. PMID 34458905
Ramón Bover Freire
