Por qué una transtiretina sérica baja no significa amiloidosis ATTR más grave

Cada vez pides más determinaciones de transtiretina sérica en pacientes con amiloidosis cardíaca, y cada vez tienes menos claro qué hacer con el resultado. La lógica intuitiva dice que, si la transtiretina es la proteína que se deposita, una cifra baja debería significar más enfermedad. Una cohorte japonesa publicada en JACC: Advances [1] demuestra que esa lógica no se sostiene.

El trabajo siguió durante siete años a 134 pacientes con amiloidosis por transtiretina y midió qué determina de verdad la concentración circulante de esa proteína. La respuesta cambia la forma de leer el resultado: la transtiretina sérica es el saldo entre lo que el hígado fabrica, lo que la inflamación frena y lo que el tratamiento modifica. La carga de amiloide es sólo una parte del cuadro, y no la más ruidosa.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Qué transtiretina tiene cada estadio de la enfermedad
3. Qué determina de verdad la cifra
4. El tratamiento la mueve en dos direcciones opuestas
5. Lo que la transtiretina sérica no predijo
6. Limitaciones que conviene tener presentes
7. ¿Qué cambia en la práctica clínica?

Lo que sabíamos hasta ahora

La transtiretina lleva décadas usándose fuera de la cardiología con otro nombre, prealbúmina, y con otro propósito: valorar el estado nutricional. Es un reactante de fase aguda negativo, de semivida corta, que baja cuando hay inflamación y cuando falta aporte proteico. Su rango normal está entre 20 y 40 mg/dL.

En población general, una transtiretina baja marca riesgo. En las dos cohortes de Copenhague, con 9.582 y 7.385 participantes seguidos más de una década, quienes estaban en el percentil 5 inferior tuvieron un riesgo ajustado de insuficiencia cardíaca de 1,6 (IC 95% 1,1-2,4) y de 1,4 (1,1-1,7) frente al resto [6]. En el UK Biobank, con 35.206 participantes, cada desviación estándar menos de transtiretina se asoció a un riesgo de insuficiencia cardíaca de 1,17 (1,08-1,26) y de muerte de 1,18 (1,14-1,24) [7]. Y un metaanálisis reciente de 34 trabajos con 83.929 participantes concluyó que una transtiretina baja predice eventos cardiovasculares (HR 1,54; IC 95% 1,30-1,83), mortalidad total (HR 1,65; 1,50-1,82) e insuficiencia cardíaca (HR 1,72; 1,35-2,21) [4].

En la amiloidosis ya diagnosticada la señal también existía: en 116 pacientes con la forma no hereditaria, una transtiretina inferior a 18 mg/dL se asoció a una supervivencia mediana de 2,8 años frente a 4,1 años (HR 2,3; IC 95% 1,2-4,3) [8]. Y el interés se disparó al comprobar que los estabilizadores suben la cifra: tafamidis la elevó de 21,8 a 29,3 mg/dL en una serie de 72 pacientes [5], y con acoramidis la subida media fue de 9,1 mg/dL en sólo 28 días, un ascenso que se asoció de forma independiente a mejor supervivencia [2].

Lo que faltaba era precisamente el eslabón intermedio: si la cifra sube y baja por tantos motivos a la vez, ¿qué estás midiendo cuando la pides? La guía ACC 2025 de amiloidosis cardíaca por transtiretina sitúa esta pregunta entre sus lagunas de conocimiento declaradas, no entre sus recomendaciones.

Qué transtiretina tiene cada estadio de la enfermedad

Los 134 pacientes se repartieron en tres grupos según hasta dónde había llegado la enfermedad: 24 con depósito de amiloide confirmado en el ligamento del carpo pero sin captación miocárdica en la gammagrafía con pirofosfato, 25 con afectación cardíaca asintomática y 85 con insuficiencia cardíaca sintomática. En los 91 que aún no recibían ningún tratamiento modificador se midió la transtiretina basal.

El gradiente es limpio y va en la dirección esperada. La mediana fue de 27 mg/dL (RIC 23-30) en el túnel carpiano aislado, 24 mg/dL (21-29) en la afectación asintomática y 20 mg/dL (18-24) en la insuficiencia cardíaca sintomática. Es decir, siete miligramos por decilitro de diferencia entre el extremo más leve y el más grave del espectro.

La relación con la función ventricular resultó más matizada. La correlación con la FEVI fue débil (ρ = 0,228; p = 0,029), mientras que con el strain longitudinal global fue claramente más fuerte (ρ = −0,364; p < 0,001). Traducido: la transtiretina acompaña mejor a la disfunción miocárdica subclínica que a la fracción de eyección, algo coherente con una enfermedad en la que la FEVI se mantiene mucho tiempo mientras el ventrículo ya se está deteriorando.

Qué determina de verdad la cifra

Aquí está el hallazgo que obliga a cambiar de esquema mental. Con 347 determinaciones repetidas a lo largo del seguimiento, un modelo que tiene en cuenta que cada paciente aporta varias medidas identificó qué mueve la transtiretina sérica de forma independiente. La inflamación y el genotipo pesan más que el estadio clínico.

Fíjate en el orden de magnitud. Multiplicar por diez la proteína C reactiva baja la transtiretina seis miligramos por decilitro, casi tanto como toda la diferencia que separa el estadio más leve del más grave. Una infección intercurrente, una descompensación con congestión hepática o un ingreso reciente bastan para desplazar el resultado tanto como años de progresión de la enfermedad.

El filtrado glomerular se comportó de forma distinta según el análisis: fue determinante independiente en el corte transversal (β = −0,126; p = 0,002) pero no en el longitudinal (β = −0,041; p = 0,061). Los autores lo atribuyen a que un modelo capta las diferencias entre personas y el otro los cambios dentro de una misma persona. Es una advertencia práctica: la comparación entre dos pacientes distintos y el seguimiento de un mismo paciente no obedecen a las mismas reglas.

El tratamiento la mueve en dos direcciones opuestas

Los dos grandes grupos terapéuticos empujan la transtiretina sérica en sentidos contrarios, y esto convierte cualquier lectura ciega del resultado en un error. Los estabilizadores del tetrámero, tafamidis en 69 pacientes y acoramidis en 2, se asociaron a ocho miligramos por decilitro más. Los silenciadores del ARN, con vutrisirán en 2 pacientes, a trece y medio menos.

La trayectoria temporal tras iniciar el tratamiento lo ilustra bien. La mediana era de 21,3 mg/dL más de un mes antes de empezar y de 21,5 mg/dL en el momento de iniciarlo. Subió a 24,8 mg/dL en los primeros seis meses, a 29,1 mg/dL entre los seis meses y el año, y llegó a 32,2 mg/dL pasados dos años de tratamiento. Es un ascenso sostenido, no un pico transitorio.

Las dos trayectorias de los pacientes tratados con vutrisirán van justo al revés y caen por debajo de 5 mg/dL. Son sólo dos personas y así hay que leerlo, pero la magnitud del descenso es tan grande y tan consistente entre determinaciones que ilustra el punto de fondo: en un paciente con silenciador, una transtiretina hundida es la prueba de que el fármaco funciona, no de que el paciente esté peor. Un análisis de sensibilidad que excluyó a estos dos pacientes no modificó de forma relevante ninguna de las demás asociaciones.

Lo que la transtiretina sérica no predijo

Durante una mediana de seguimiento de 367 días hubo 8 ingresos por empeoramiento de insuficiencia cardíaca. La transtiretina basal no se asoció a ese desenlace (HR 0,937 por cada mg/dL; p = 0,299), y al dividir la cohorte por la mediana de 23 mg/dL las curvas de supervivencia libre de ingreso se superpusieron (log-rank p = 0,545). El BNP, en cambio, sí lo predijo con claridad (HR 2,009 por cada 100 pg/mL; p = 0,002).

Conviene calibrar bien este resultado. Ocho eventos son pocos, y un estudio con esa potencia no puede descartar una asociación moderada. Lo que sí puede decir es que, en una consulta de amiloidosis, la transtiretina no aporta lo que el BNP ya aporta. No es que contradiga al metaanálisis: es que mide otra cosa en otra población. Aquel trabajo reunió poblaciones muy diversas y no una cohorte de amiloidosis, y sus propios autores plantean el papel de la transtiretina precisamente en contextos distintos del amiloide, donde una cifra baja funciona como marcador global de inflamación y fragilidad.

Limitaciones que conviene tener presentes

Es un trabajo unicéntrico japonés, con 134 pacientes y un predominio muy marcado de la forma no hereditaria, sólo 6 de los 91 pacientes sin tratamiento tenían una variante del gen TTR, así que su traslado directo a poblaciones con otra distribución de variantes tiene sus reservas. El seguimiento mediano de un año es corto para una enfermedad que se mide en años. Y sólo dos pacientes recibieron silenciador, de modo que ese coeficiente, por espectacular que parezca, descansa sobre una base muy estrecha.

Hay además un detalle técnico que cambia la interpretación y que no siempre se lee en el informe del laboratorio: la determinación por inmunoturbidimetría mide la transtiretina circulante total, sin distinguir el tetrámero estable de las formas disociadas. Es decir, la analítica que pides no te dice cuánta proteína está bien plegada, que es justo lo que la enfermedad estropea.

¿Qué cambia en la práctica clínica?

Lo primero que cambia es la pregunta que te haces al ver el resultado. Ante una transtiretina sérica baja en un paciente con amiloidosis, la lectura útil no es «esta enfermedad ha avanzado» sino «este paciente está inflamado, desnutrido o congestivo, o lleva un silenciador». Las cuatro situaciones tienen respuestas clínicas distintas y ninguna consiste en cambiar el fármaco antiamiloide.

Lo segundo es que el valor aislado importa menos que su contexto. Una transtiretina de 19 mg/dL con proteína C reactiva normal y albúmina de 4,2 g/dL en un paciente con la forma hereditaria dice algo muy distinto que esos mismos 19 mg/dL con proteína C reactiva de 3 mg/dL y albúmina de 3,3 g/dL. Si vas a repetir la determinación para seguir a un paciente, pídela junto a la albúmina y la proteína C reactiva, y no la interpretes durante un ingreso ni en las semanas siguientes.

Lo tercero afecta al seguimiento del tratamiento, y aquí conviene ser prudente. El ascenso precoz de transtiretina con acoramidis se asoció de forma independiente a mejor supervivencia, con una reducción relativa del riesgo de muerte del 26,6% por cada 5 mg/dL de subida a los 28 días [2]. Es un dato sólido dentro de ese estudio, pero no autoriza a usar la magnitud del ascenso para comparar fármacos entre sí. La guía ACC 2025 lo dice sin rodeos:

No hay datos disponibles hasta la fecha de que los cambios diferenciales en las concentraciones de transtiretina sérica tras el tratamiento con un estabilizador indiquen superioridad clínica.

Guía ACC 2025 de amiloidosis cardíaca por transtiretina

Y lo cuarto, quizá lo más aplicable mañana en la consulta: si tu paciente está con vutrisirán o con otro silenciador, deja de mirar la cifra como un marcador de enfermedad. En ese contexto es un marcador de exposición al fármaco. Bajarla es el objetivo terapéutico, y verla desplomada es la señal de que el tratamiento está haciendo su trabajo.

Mensajes clave

• La transtiretina sérica desciende a lo largo del espectro de la amiloidosis ATTR, de 27 mg/dL en el síndrome del túnel carpiano aislado a 20 mg/dL en la insuficiencia cardíaca sintomática, pero ese gradiente no la convierte en una medida de carga de amiloide.
• Los determinantes independientes más potentes de la cifra son la inflamación, la albúmina, la edad y el genotipo. Multiplicar por diez la proteína C reactiva resta seis miligramos por decilitro, casi todo el gradiente entre estadios.
• El tratamiento la mueve en direcciones opuestas: los estabilizadores del tetrámero suman unos ocho miligramos por decilitro y los silenciadores del ARN restan trece y medio.
• En esta cohorte la transtiretina basal no predijo el ingreso por insuficiencia cardíaca, mientras que el BNP sí lo hizo, aunque con sólo ocho eventos la potencia era limitada.
• El análisis de laboratorio habitual mide transtiretina total y no distingue el tetrámero estable de sus formas disociadas, que es lo que la enfermedad altera.

Relevancia y aplicación clínica

La amiloidosis cardíaca por transtiretina se diagnostica cada vez más y se trata cada vez mejor, pero seguimos sin un biomarcador que diga si la enfermedad progresa. La tentación de reciclar una determinación barata y disponible en cualquier laboratorio es comprensible, y este trabajo llega justo a tiempo para acotar hasta dónde puede llegar esa determinación.

El mensaje operativo es que la transtiretina sérica se comporta como un indicador de estado sistémico integrado, no como un termómetro del depósito de amiloide. Eso no la inutiliza: la coloca en su sitio. Sirve para detectar al paciente inflamado y desnutrido, que es un paciente con peor pronóstico por muchas razones a la vez. Y sirve, dentro del brazo de un mismo estabilizador, para comprobar que la molécula está haciendo lo que se espera de ella.

Lo que no debes hacer es tomar una decisión terapéutica basándote en una transtiretina aislada. Ni suspender un estabilizador porque la cifra no sube lo esperado, ni alarmarte porque baje en un paciente que acaba de pasar una neumonía. Para seguir el curso clínico siguen mandando los péptidos natriuréticos, la troponina, el filtrado glomerular, la capacidad funcional y la imagen, que es lo que recogen las recomendaciones vigentes y lo que puedes revisar en nuestra sección de amiloidosis.

Si tuvieras que quedarte con una sola frase: la transtiretina sérica en la amiloidosis por transtiretina te informa de cómo está el paciente por dentro, no de cuánto amiloide tiene depositado, y en el paciente tratado con tafamidis, acoramidis o vutrisirán te informa sobre todo de qué fármaco lleva.

Preguntas frecuentes

¿Es lo mismo la transtiretina sérica que la prealbúmina?
Sí, son la misma proteína con dos nombres. Muchos laboratorios la informan todavía como prealbúmina dentro del perfil nutricional, así que si la buscas y no la encuentras, mira ahí. El rango normal está entre 20 y 40 mg/dL.

¿Sirve la transtiretina sérica para saber si la amiloidosis está progresando?
No como marcador aislado. Su concentración depende tanto de la inflamación, la nutrición, la edad, el genotipo y el tratamiento que un descenso puede reflejar cualquiera de esas cosas antes que un aumento del depósito de amiloide. Para el seguimiento se usan el NT-proBNP, la troponina, el filtrado glomerular y la capacidad funcional.

¿Por qué sube la transtiretina con tafamidis o acoramidis y baja con vutrisirán?
Porque actúan en puntos distintos. Los estabilizadores mantienen unido el tetrámero, lo que alarga su vida en circulación y eleva la concentración medida. Los silenciadores del ARN frenan la síntesis hepática de la proteína, de modo que la concentración cae. En ambos casos la cifra confirma que el fármaco está actuando.

¿Debo pedir transtiretina sérica en un paciente con síndrome del túnel carpiano bilateral?
No como prueba de cribado de amiloidosis: no distingue quién tiene depósito cardíaco y quién no. Los pacientes con túnel carpiano aislado de esta cohorte tenían las cifras más altas, precisamente porque estaban menos enfermos en general. El cribado se hace con la sospecha clínica, el electrocardiograma, la ecocardiografía y la gammagrafía con pirofosfato.

Bibliografía recomendada

1. Tsuruda T, Suiko Y, Matsuura Y, Komaki S, Moribayashi K, Tanaka H, et al. Determinants and clinical interpretation of circulating transthyretin in ATTR amyloidosis. JACC Adv. 2026:103047. PMID 42663367
2. Maurer MS, Judge DP, Gillmore JD, Garcia-Pavia P, Masri A, Cappelli F, et al. Early increase in serum transthyretin by acoramidis independently predicts improved survival in TTR amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2025;85(20):1911-1923. PMID 40398971
3. Kittleson MM, Ambardekar AV, Cheng RK, Griffin JM, Maurer MS, Nativi-Nicolau J, et al. Transthyretin cardiac amyloidosis evaluation and management: 2025 ACC concise clinical guidance. J Am Coll Cardiol. 2026;87(5):549-565. PMID 41171219
4. Terentes-Printzios D, Koilakou ME, Alexiou P, Antonopoulos A, Kasiakogias A, Katsimichas T, et al. Serum transthyretin as prognostic biomarker for cardiovascular events and mortality: a systematic review and meta-analysis. JACC Adv. 2025;4(11):102208. PMID 41037847
5. Falk RH, Haddad M, Walker CR, Dorbala S, Cuddy SAM. Effect of tafamidis on serum transthyretin levels in non-trial patients with transthyretin amyloid cardiomyopathy. JACC CardioOncol. 2021;3(4):580-586. PMID 34729530
6. Greve AM, Christoffersen M, Frikke-Schmidt R, Nordestgaard BG, Tybjærg-Hansen A. Association of low plasma transthyretin concentration with risk of heart failure in the general population. JAMA Cardiol. 2021;6(3):258-266. PMID 33237279
7. Shetty NS, Gaonkar M, Patel N, Pampana A, Vekariya N, Li P, et al. Determinants of transthyretin levels and their association with adverse clinical outcomes among UK Biobank participants. Nat Commun. 2024;15(1):6221. PMID 39043640
8. Hanson JLS, Arvanitis M, Koch CM, Berk JL, Ruberg FL, Prokaeva T, et al. Use of serum transthyretin as a prognostic indicator and predictor of outcome in cardiac amyloid disease associated with wild-type transthyretin. Circ Heart Fail. 2018;11(2):e004000. PMID 29449366
9. Fontana M, Berk JL, Gillmore JD, Witteles RM, Grogan M, Drachman B, et al. Vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;392(1):33-44. PMID 39213194