Estudio VESALIUS-CV: la mortalidad total baja un 20% con evolocumab en pacientes sin infarto ni ictus previos

Bajar el colesterol LDL evita infartos e ictus, eso está fuera de discusión. Que además alargue la vida es otra cosa: la mortalidad es una variable difícil de mover en un ensayo de prevención, porque las muertes son pocas, las causas no cardiovasculares diluyen el efecto y el beneficio de modificar la aterosclerosis tarda años en acumularse. El estudio VESALIUS-CV acaba de publicar en Circulation su análisis preespecificado de mortalidad [1], y el resultado merece atención: un 20% menos de muertes por cualquier causa con evolocumab en pacientes que todavía no habían sufrido un infarto ni un ictus.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. A quién se trató y durante cuánto tiempo
3. Mortalidad en el estudio VESALIUS-CV: las cifras
4. El beneficio no aparece hasta el año y medio
5. Por qué la muerte súbita no se movió
6. Del infarto no mortal a una muerte no cardiovascular
7. Coherencia entre subgrupos
8. Por qué estos valores de P son nominales
9. Qué cambia en la práctica diaria

Lo que sabíamos hasta ahora

Con estatinas, la reducción de mortalidad está bien documentada desde los ensayos fundacionales y se confirmó en los metaanálisis de la Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. En esos trabajos las curvas de mortalidad se separaban tarde, alrededor del año y medio o los dos años, nunca antes.

Con los hipolipemiantes añadidos a la estatina, en cambio, el panorama era desigual. En el estudio FOURIER, con evolocumab en pacientes con enfermedad aterosclerótica establecida y una mediana de seguimiento de sólo 2,2 años, no hubo señal de mortalidad. Su extensión abierta, el estudio FOURIER-OLE, sí la insinuó: 6.635 pacientes, mediana de 5,0 años de seguimiento adicional y hasta 8,4 años de exposición, con un 23% menos de muerte cardiovascular en quienes habían recibido evolocumab desde el principio (HR 0,77; IC 95%, 0,60–0,99) [3].

Con alirocumab, el estudio ODYSSEY OUTCOMES encontró una mortalidad total un 15% menor tras un síndrome coronario agudo (HR 0,85; IC 95%, 0,73–0,98), y el efecto crecía en los pacientes con seguimiento previsto de al menos tres años (HR 0,78; IC 95%, 0,65–0,94) y en los que partían de un colesterol LDL de 100 mg/dL o más (HR 0,71; IC 95%, 0,56–0,90) [4]. El patrón era coherente: para mover la mortalidad hacen falta un descenso grande del colesterol LDL y tiempo suficiente.

Lo que faltaba era saber si eso mismo ocurre antes del primer infarto o ictus, en pacientes de riesgo alto pero no extremo. El estudio VESALIUS-CV ya había demostrado que evolocumab evita esos primeros eventos: un 25% menos en la variable combinada de muerte coronaria, infarto o ictus isquémico, y un 19% menos al añadir la revascularización guiada por isquemia [2]. La pregunta pendiente era la supervivencia.

A quién se trató y durante cuánto tiempo

Se aleatorizaron 12.257 pacientes en un ensayo doble ciego y controlado con placebo. La mediana de edad era de 66 años, el 43% eran mujeres y el 93% de raza blanca. Para entrar hacía falta aterosclerosis significativa o diabetes de alto riesgo, no haber tenido nunca un infarto ni un ictus, y un colesterol LDL de al menos 90 mg/dL (o colesterol no HDL de 120 mg/dL o apolipoproteína B de 80 mg/dL) pese a un tratamiento hipolipemiante estable y optimizado.

La pauta fue evolocumab 140 mg por vía subcutánea cada 2 semanas frente a placebo. El colesterol LDL basal mediano era de 122 mg/dL y, en el subestudio de lípidos, bajó a una mediana de 45 mg/dL a las 48 semanas con evolocumab frente a 109 mg/dL con placebo, un descenso del 55% [2].

La mediana de seguimiento fue de 4,6 años, comparable a la de los grandes ensayos de estatinas y bastante más larga que la de los ensayos previos de inhibidores de PCSK9. Murieron 973 pacientes, el 7,9% del total: 351 por causas cardiovasculares (36%), 497 por causas no cardiovasculares (51%) y 125 de causa indeterminada (13%).

Mortalidad en el estudio VESALIUS-CV: las cifras

La mortalidad total fue un 20% menor con evolocumab. En términos absolutos, 1,8 puntos porcentuales a los cinco años y 105 muertes menos en el conjunto del estudio, lo que equivale a tratar a 56 pacientes durante cinco años para evitar una muerte.

Los porcentajes son estimaciones de Kaplan-Meier a cinco años. Las tres grandes categorías apuntan en la misma dirección, y la muerte de origen coronario, la única que no se mueve, resulta ser la clave de todo lo demás.

Dentro de las muertes cardiovasculares, cuatro causas concentran el 90%: muerte súbita (174 casos, la mitad del total cardiovascular), insuficiencia cardíaca (58), infarto agudo de miocardio (44) e ictus (39). Entre las no cardiovasculares mandan la infección (219 casos, el 44%) y las neoplasias (169, el 34%).

Dos análisis de sensibilidad refuerzan el resultado. Al excluir las muertes adjudicadas como relacionadas de forma segura o posible con la COVID-19, algo nada menor porque el reclutamiento y buena parte del seguimiento coincidieron con la pandemia, las razones de riesgo se hacen más favorables, no menos: mortalidad total 0,77 (IC 95%, 0,67–0,89). Y al reasignar las muertes de causa indeterminada, tanto si se suman a las cardiovasculares (HR 0,75; IC 95%, 0,63–0,90) como a las no cardiovasculares (HR 0,80; IC 95%, 0,64–0,94), el resultado sigue favoreciendo a evolocumab.

El beneficio no aparece hasta el año y medio

Este es probablemente el dato con más valor práctico de todo el trabajo. Durante los primeros 18 meses no hubo ninguna diferencia en mortalidad entre los dos brazos: la razón de riesgo fue de 0,99 (IC 95%, 0,78–1,25). A partir de ahí, las curvas se separan y la razón de riesgo cae a 0,73 (IC 95%, 0,63–0,85), con una P de interacción de 0,039.

Es exactamente el mismo comportamiento que se describió con las estatinas, y encaja con la biología de la enfermedad: lo que reduce el riesgo es la exposición acumulada a partículas con apolipoproteína B a lo largo del tiempo, no el valor de un análisis puntual. Traducido a la consulta, un tratamiento hipolipemiante intensivo que se abandona a los doce meses se queda justo antes de la parte del beneficio que se mide en supervivencia.

Por qué la muerte súbita no se movió

Si la mortalidad cardiovascular baja, lo esperable sería ver algo en la muerte súbita, que es la mitad de esas muertes. Pues no: 87 casos en cada brazo, razón de riesgo de 0,99 (IC 95%, 0,74–1,34). Merece la pena entender por qué, porque es un buen ejemplo de cómo una definición condiciona un resultado.

La definición reguladora vigente de muerte súbita cardíaca incluye la muerte no presenciada de un paciente al que se vio vivo y clínicamente estable en las 24 horas previas, sin datos que apoyen una causa no cardiovascular. Casi la mitad de las muertes súbitas del estudio, 83 de 174, entraban en esa categoría. Es una etiqueta poco específica, y todavía menos en un ensayo que transcurrió durante una pandemia. Cuando se restringe el análisis a las muertes presenciadas o tras reanimación infructuosa, el resultado se alinea con el resto: 39 casos con evolocumab frente a 47 con placebo, razón de riesgo de 0,82 (IC 95%, 0,54–1,26).

Y aquí está la conexión con la muerte coronaria: como la muerte súbita representa el 77% de las muertes coronarias pero sólo el 50% de las cardiovasculares, arrastra hacia el nulo justamente la variable que encabezaba la secuencia jerárquica de contraste.

Del infarto no mortal a una muerte no cardiovascular

La parte más original del trabajo responde a una pregunta que rara vez se plantea: ¿por qué iba un hipolipemiante a reducir muertes por infección o por cáncer?

Los autores construyeron un modelo de estados que va del paciente libre de eventos al infarto no mortal, al ictus isquémico o a la revascularización guiada por isquemia, y de ahí a la muerte no cardiovascular. Los números son elocuentes: cuatro años después de un evento no mortal, la probabilidad de morir por una causa no cardiovascular era de alrededor del 7% tras un infarto, del 17% tras un ictus isquémico y del 8% tras una revascularización, frente a aproximadamente el 3% en quienes no habían tenido ningún evento. Y la mitad de esas muertes ocurrían durante el primer año tras el evento.

Evolocumab redujo la transición al primer infarto (HR 0,60; IC 95%, 0,48–0,75) y, de forma no significativa, al ictus isquémico (HR 0,84; IC 95%, 0,64–1,09). El modelo estima que alrededor del 78% de lo observado en muerte no cardiovascular se explica por haber evitado esos eventos previos, con un rango intercuartílico de 71% a 92% en el remuestreo.

La lectura clínica es intuitiva para cualquiera que pase visita: el paciente que sobrevive a un infarto o a un ictus queda más frágil, con más ingresos, más inmovilidad y menos reserva, y una neumonía por aspiración lo mata meses después. Esa muerte se codifica como no cardiovascular, pero empezó con el infarto. Los propios autores advierten de que el modelo describe trayectorias y no demuestra mediación causal: los eventos son posteriores a la aleatorización y quienes los sufren pueden diferir de quienes no.

Coherencia entre subgrupos

El beneficio en mortalidad se mantuvo en todos los subgrupos examinados, con todas las P de interacción por encima de 0,10: edad, sexo, región geográfica, raza, colesterol LDL basal y tratamiento hipolipemiante de base.

Interesan dos comparaciones. La categoría de entrada: aterosclerosis significativa, razón de riesgo de 0,84 (IC 95%, 0,72–0,98); diabetes de alto riesgo sin aterosclerosis significativa, 0,74 (IC 95%, 0,60–0,91), con P de interacción de 0,34. El beneficio se sostiene, por tanto, también en ese tercio de la población sin enfermedad arterial documentada.

Y el colesterol LDL de partida: el efecto fue consistente en los cuatro cuartiles, algo que contrasta con el estudio ODYSSEY OUTCOMES, donde el beneficio en mortalidad se concentraba en quienes partían de 100 mg/dL o más. La explicación más razonable es la duración del tratamiento, casi el doble en el estudio VESALIUS-CV.

Por qué estos valores de P son nominales

Aquí está la letra pequeña, y hay que decirla con claridad. El estudio no se diseñó ni tenía potencia estadística para la mortalidad. En la jerarquía preespecificada de variables secundarias, la muerte de origen coronario iba por delante de las demás variables de mortalidad, y esa no se redujo: razón de riesgo de 0,89 (IC 95%, 0,68–1,16), P = 0,39. Al no superarse ese peldaño, el contraste secuencial formal se detuvo y todo lo que viene después, incluida la mortalidad total, es exploratorio con valores de P nominales.

Eso limita lo que se puede afirmar, no lo que se ha observado. Son 105 muertes menos en un estudio aleatorizado y doble ciego, con una P nominal de 0,0005, coherencia entre causas de muerte, coherencia entre subgrupos y un patrón temporal que encaja con la biología. Como lo resumen Rodriguez y Shapiro en el editorial que acompaña al artículo:

La conclusión adecuada no es ni la prueba ni el descarte, sino una señal de supervivencia convincente que merece influir en cómo se entiende el estudio original.

Editorial de Circulation, agosto de 2026

Las demás limitaciones son las esperables. Pese a exigir el protocolo un tratamiento hipolipemiante optimizado, la mediana de colesterol LDL basal era de 122 mg/dL, el 20% recibía tratamientos de menor intensidad y el 8% no tomaba nada, algo habitual en estudios globales pero que refleja una práctica mejorable. La población era mayoritariamente blanca y de países de renta alta, con lo que la extrapolación a otros entornos exige prudencia. Y el modelo de estados no estaba preespecificado.

Qué cambia en la práctica diaria

Lo primero que cambia es el marco mental. Seguimos esperando al infarto o al ictus para ponernos serios con el colesterol, porque el evento desbloquea la urgencia, la financiación y la aceptación del paciente. Pero el evento es la señal de que la prevención ha fallado. Estos pacientes no eran de riesgo medio por no haber tenido todavía un infarto: dos tercios tenían aterosclerosis documentada y la mortalidad del brazo placebo rozaba el 10% a los cinco años.

Lo segundo, la etiqueta «prevención primaria» no distingue lo que hay que distinguir, y conviene dejar de usarla como si fuera una categoría homogénea. Un paciente con enfermedad coronaria significativa sin infarto previo, o con arteriopatía periférica, no está en la misma casilla que alguien con riesgo calculado alto y arterias limpias. La actualización dirigida de 2025 de la guía ESC/EAS de dislipemias va en esa dirección al incorporar modificadores de riesgo que permiten reclasificar a un paciente a una categoría superior y, con ello, cambiarle el objetivo de colesterol LDL [5].

Lo tercero, el calendario del tratamiento. Si el beneficio en supervivencia no empieza hasta el año y medio y crece después, la decisión de iniciar un inhibidor de PCSK9 debería contemplar un horizonte de años, no de meses, y la adherencia pasa a ser parte del efecto terapéutico. Eso también significa que a un paciente con expectativa de vida corta por otra causa este beneficio no le llega.

Y lo cuarto, lo que estos datos no dicen. No autorizan a poner evolocumab a cualquier paciente con diabetes y un colesterol LDL algo alto: se aplican a quien se parece a los incluidos, con riesgo aterosclerótico sustancial, sin infarto ni ictus previos y colesterol LDL persistentemente elevado pese a un tratamiento estable. Antes van el estilo de vida, la adherencia y la estatina a la dosis máxima tolerada y la combinación oral apropiada, empezando por ezetimiba. La guía ESC/EAS de 2025 recomienda añadir un no estatínico con beneficio cardiovascular demostrado, ezetimiba, un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 o ácido bempedoico, cuando ese objetivo no se alcanza, eligiendo según cuánto colesterol LDL falta por bajar, la preferencia del paciente, la disponibilidad y el coste.

Mensajes clave

• En el estudio VESALIUS-CV la mortalidad total fue un 20% menor con evolocumab que con placebo: 434 frente a 539 muertes, con tasas a cinco años del 7,9% y el 9,7% (HR 0,80; IC 95%, 0,70–0,91).
• El beneficio no existe durante los primeros 18 meses (HR 0,99) y aparece después (HR 0,73), igual que ocurrió en los ensayos de estatinas.
• Los valores de P son nominales: la secuencia jerárquica se detuvo en la muerte de origen coronario, que no se redujo (HR 0,89; P = 0,39). Es una señal sólida, no una demostración.
• La muerte súbita no cambió (87 casos en cada brazo), en buena parte porque su definición incluye muertes no presenciadas de causa incierta.
• El beneficio fue similar en quienes entraron por aterosclerosis (HR 0,84) y en quienes entraron por diabetes de alto riesgo sin aterosclerosis (HR 0,74).

Relevancia y aplicación clínica

Lo que este análisis pone sobre la mesa no es una indicación nueva, sino un argumento distinto para una indicación que ya existía. Hasta ahora, la conversación con el paciente al que le propones un inhibidor de PCSK9 sin haber tenido un infarto giraba en torno a evitar eventos. Ahora puedes añadir que, en el mismo estudio y con casi cinco años de seguimiento, murieron menos pacientes, y que la diferencia equivale a tratar a 56 personas durante cinco años para evitar una muerte.

Conviene decirlo con la precisión que el propio trabajo exige: la reducción de eventos cardiovasculares está demostrada; la de mortalidad está observada de forma coherente pero no confirmada estadísticamente. Esa distinción es lo que separa una afirmación honesta de una que no lo es.

Hay además una consecuencia organizativa. Si el beneficio en supervivencia necesita años, el sistema tiene que sostener el tratamiento durante años, con revisiones de adherencia y sin interrupciones administrativas. Y si el mecanismo pasa en buena parte por evitar el evento que inicia el declive, cada infarto o ictus evitado vale más de lo que sugiere su peso en una variable combinada. Bajar el colesterol LDL de forma intensiva con evolocumab en el paciente de riesgo alto que aún no ha tenido su primer infarto ni su primer ictus deja de ser sólo una forma de evitar ingresos y empieza a parecerse, con las cautelas que impone el diseño del estudio VESALIUS-CV, a una forma de ganar años de vida. Puedes contrastar cómo encajan estos datos con las recomendaciones vigentes en nuestra comparación entre la guía ACC/AHA 2026 y la ESC/EAS 2025.

Preguntas frecuentes

¿Evolocumab reduce la mortalidad?
En el estudio VESALIUS-CV la mortalidad total fue un 20% menor que con placebo tras 4,6 años de seguimiento mediano. El resultado es exploratorio por el orden de contraste preespecificado, así que hablamos de una señal fuerte y coherente, no de una demostración formal.

¿Cuánto tarda en notarse el beneficio de bajar el colesterol LDL en supervivencia?
Alrededor de año y medio. Durante los primeros 18 meses las curvas de mortalidad son superponibles, y a partir de ahí se separan. Es el mismo patrón descrito con las estatinas.

¿Sirve también en pacientes con diabetes y sin enfermedad arterial documentada?
Sí. En ese subgrupo, que fue un tercio de la población, la razón de riesgo de mortalidad total fue de 0,74, similar a la de los pacientes con aterosclerosis significativa.

¿Por qué un fármaco hipolipemiante reduciría muertes no cardiovasculares?
Porque evita el infarto o el ictus que inicia el deterioro. En el modelo de estados del estudio, alrededor del 78% del efecto en mortalidad no cardiovascular se explicaba por haber evitado esos eventos previos.

Bibliografía recomendada

1. Giugliano RP, Bohula EA, Bellavia A, De Ferrari GM, Leiter A, Nicolau JC, et al. Effects of Evolocumab on Mortality Outcomes in Patients Without Previous Myocardial Infarction or Stroke: A Prespecified Analysis of the VESALIUS-CV Randomized Clinical Trial. Circulation. 2026. PMID 42670293
2. Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, De Ferrari GM, Leiter LA, Nicolau JC, et al. Evolocumab in patients without a previous myocardial infarction or stroke. N Engl J Med. 2026;394(2):117-127. PMID 41211925
3. O'Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD, Atar D, Keech A, Kuder JF, et al. Long-term evolocumab in patients with established atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 2022;146(15):1109-1119. PMID 36031810
4. Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Brégeault MF, Dalby AJ, et al. Effect of alirocumab on mortality after acute coronary syndromes. Circulation. 2019;140(2):103-112. PMID 31117810
5. Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-4378. PMID 40878289
6. Rodriguez F, Shapiro MD. Preventing the first event … and the last? Lessons from VESALIUS-CV. Circulation. 2026. PMID 42670292