En la amiloidosis cardíaca por transtiretina el pronóstico se estima hoy con dos datos de laboratorio: el NT-proBNP y el filtrado glomerular estimado. Es lo que combina el sistema de estadificación del National Amyloidosis Centre y es lo que acabas usando en la consulta para decidir con qué urgencia mueves a un paciente. El análisis post hoc del estudio ATTRIBUTE-CM publicado en Journal of the American Heart Association [1] propone sumar un tercer dato que ya está en casi cualquier analítica y que nadie mira con esa intención: la transtiretina sérica, es decir, la prealbúmina, la misma proteína que se deposita en el miocardio.
La idea de fondo es limpia. El NT-proBNP informa del daño ya hecho, de la tensión de la pared ventricular. La transtiretina sérica informa del sustrato que lo está produciendo: cuánto tetrámero sigue circulando sin disociarse. Son dos ventanas a la misma enfermedad en dos momentos distintos de su cadena causal, y por eso cabe esperar que sumadas separen mejor que cada una por separado.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora sobre la amiloidosis cardíaca por transtiretina
- Qué se analizó en el estudio ATTRIBUTE-CM
- Dos biomarcadores que se mueven en direcciones opuestas
- Cada uno predice por separado
- Juntos identifican al paciente de mayor riesgo
- El estado nutricional no explica el valor de la transtiretina
- El acoramidis mantuvo su efecto en los cuatro grupos
- Lo que este estudio todavía no responde
Lo que sabíamos hasta ahora sobre la amiloidosis cardíaca por transtiretina
El sistema de estadificación vigente se construyó en 2018 sobre 869 pacientes del National Amyloidosis Centre británico con dos umbrales: NT-proBNP de 3.000 ng/L y filtrado glomerular estimado de 45 mL/min/1,73 m². Quien queda por debajo del primero y por encima del segundo es estadio I; quien queda al revés en ambos es estadio III; el resto, estadio II. La supervivencia mediana fue de 69,2, 46,7 y 24,1 meses respectivamente, con un estadístico C de Harrell de 0,69 [2]. Es un sistema barato, universal y sólido, y por eso se impuso al que usa troponina.
La transtiretina sérica lleva años rondando ese esquema sin entrar en él. Está baja en la amiloidosis cardíaca por transtiretina, sube con los estabilizadores y se asocia a pronóstico en poblaciones muy diversas: un metaanálisis de 34 estudios y 83.929 participantes encontró que las concentraciones bajas se asocian a más mortalidad total, con un hazard ratio de 1,65 (IC 95% 1,50-1,82) [3]. Aun así, el consenso europeo de expertos sobre seguimiento de esta enfermedad, publicado en 2021, la barajó entre las 25 variables candidatas y no la incluyó en las once finales; dejó escrito, eso sí, que validar los biomarcadores de transtiretina circulante era una de las líneas pendientes [4]. La guía de práctica clínica del ACC de 2025 mantiene la misma prudencia [5].
El estudio ATTRIBUTE-CM ya había aportado una pieza. Con acoramidis, la transtiretina sérica sube una media de 9,1 mg/dL en 28 días y se mantiene alta durante los 30 meses; ese ascenso precoz predice la supervivencia de forma independiente, con una reducción relativa del 31,6% en la probabilidad de muerte por cada 5 mg/dL de subida [6]. Faltaba la pregunta previa: qué añade la transtiretina basal, antes de tratar, a lo que ya dice el NT-proBNP.
Qué se analizó en el estudio ATTRIBUTE-CM
El trabajo original fue un ensayo de fase 3, aleatorizado 2:1, doble ciego y controlado con placebo, que asignó a 632 participantes con amiloidosis cardíaca por transtiretina a acoramidis o a placebo durante 30 meses [7]. Este análisis, planteado a posteriori y sin control del error de tipo I, toma las concentraciones basales de los dos biomarcadores y las cruza con las características clínicas y con dos variables combinadas adjudicadas a 30 meses: muerte por cualquier causa o primer ingreso cardiovascular, y muerte cardiovascular o primer ingreso cardiovascular.
La población era la típica de esta enfermedad en su versión de ensayo clínico: 77,3 años de media, 9,8% de mujeres y 90,3% de genotipo nativo. El NT-proBNP estuvo disponible en los 632 participantes y la transtiretina sérica en 626. Las medianas basales fueron de 2.326 ng/L para el NT-proBNP y de 23 mg/dL para la transtiretina sérica, es decir, en el límite inferior del rango de referencia del laboratorio central, que era de 20 a 40 mg/dL.
Dos biomarcadores que se mueven en direcciones opuestas
La correlación entre ambos es inversa y modesta, con una rho de Spearman de -0,24 (P<0,001), pero es consistente y sobrevive al ajuste multivariable: la transtiretina sérica siguió siendo un correlato inverso independiente del NT-proBNP.
Lo que se ve al recorrer los cuartiles de NT-proBNP, del más bajo al más alto, es un gradiente ordenado de toda la enfermedad: la mediana de transtiretina sérica baja de 25 a 22 mg/dL, el filtrado glomerular estimado cae de 69,11 a 48,73 mL/min/1,73 m², la proporción de pacientes en clase III de la NYHA sube del 10,1% al 24,7% y la distancia recorrida en la prueba de los seis minutos se acorta de 394 a 306 metros. El cuartil más alto de NT-proBNP no es sólo el que tiene más péptido: es el que tiene peor de todo.
Cada uno predice por separado
En modelos de riesgos proporcionales de Cox ajustados por tratamiento, distancia en la prueba de los seis minutos y filtrado glomerular, cada biomarcador predijo por su cuenta. Por cada duplicación de la concentración basal, el NT-proBNP se asoció a un hazard ratio de 1,50 (IC 95% 1,29-1,73) para muerte o primer ingreso cardiovascular, y de 1,53 (IC 95% 1,31-1,78) para muerte cardiovascular o primer ingreso cardiovascular. La transtiretina sérica se comportó al revés, como cabía esperar: 0,78 (IC 95% 0,70-0,88) y 0,79 (IC 95% 0,70-0,89).
Hay un matiz que conviene no perder. El gradiente por cuartiles de NT-proBNP es escalonado y ordenado, con cuatro curvas que se separan una de otra. El de la transtiretina sérica no lo es: la diferencia la marca sobre todo el cuartil más bajo, cuya curva se despega desde los primeros meses, mientras los tres restantes van bastante juntos. En términos prácticos, la transtiretina sérica se comporta menos como un gradiente continuo y más como una señal de alarma cuando está francamente baja.
Juntos identifican al paciente de mayor riesgo
El paso interesante es el cruce. Partiendo a los participantes por la mediana de cada biomarcador quedan cuatro grupos, y el reparto de eventos no es proporcional: se concentran en uno solo.
| Grupo (n) | Eventos por 100 pacientes-año | HR (IC 95%) | Valor de p |
|---|---|---|---|
| NT-proBNP bajo, transtiretina alta (204) | 14,17 | Referencia | |
| NT-proBNP bajo, transtiretina baja (110) | 15,03 | 1,11 (0,73-1,71) | 0,62 |
| NT-proBNP alto, transtiretina alta (144) | 21,35 | 1,24 (0,86-1,79) | 0,24 |
| NT-proBNP alto, transtiretina baja (168) | 39,75 | 2,24 (1,61-3,13) | <0,001 |
La variable es muerte por cualquier causa o primer ingreso cardiovascular a 30 meses; «bajo» y «alto» se definen por la mediana de la cohorte, 2.326 ng/L para el NT-proBNP y 23 mg/dL para la transtiretina sérica. En cifras absolutas: 103 de 168 pacientes del grupo de mayor riesgo sufrieron un evento, frente a 61 de 204 en el de referencia. Y el gradiente aparece también en lo que el paciente nota, no sólo en lo que le pasa después: la puntuación global del cuestionario de Kansas City fue de 80 (Q1-Q3 66-90) en el grupo de menor riesgo y de 66 (51-83) en el de mayor riesgo, con 391 frente a 313 metros en la prueba de los seis minutos.
Metidos los dos en el mismo modelo, ninguno anuló al otro: el NT-proBNP mantuvo un hazard ratio de 1,41 (IC 95% 1,21-1,64) y la transtiretina sérica de 0,84 (IC 95% 0,74-0,95) por cada duplicación de la concentración. El modelo con los dos biomarcadores partidos por la mediana alcanzó un estadístico C de 0,64, y añadirle el estadio del National Amyloidosis Centre no lo modificó y empeoró la calibración. Tiene sentido mecánico: el estadio incorpora el propio NT-proBNP, de modo que lo único que aportaba de nuevo era el filtrado glomerular, y en esta cohorte eso no discriminó nada extra.
El estado nutricional no explica el valor de la transtiretina
Aquí está la objeción evidente, y los autores la anticipan. La transtiretina sérica es la prealbúmina, un marcador nutricional clásico, y la desnutrición empeora el pronóstico de cualquier síndrome de insuficiencia cardíaca. ¿Estamos midiendo amiloidosis o estamos midiendo desnutrición?
La respuesta que da el análisis es razonablemente firme. El índice de riesgo nutricional geriátrico se asoció de forma independiente a la transtiretina sérica, como era previsible, pero no al NT-proBNP. Y cuando se forzó dentro de los modelos pronósticos no restó valor a ninguno de los dos biomarcadores ni resultó él mismo significativo, con un hazard ratio de 1,03 (IC 95% 0,90-1,18) en el modelo conjunto. La prueba de interacción tampoco detectó heterogeneidad.
Con dos cautelas que los propios autores dejan escritas. La primera, que este índice puede infraestimar la desnutrición porque el edema y la sobrecarga de volumen inflan el peso y hacen parecer mejor nutrido a quien no lo está, algo especialmente relevante en un paciente con fisiología restrictiva. La segunda, que la población de un ensayo clínico está bien nutrida de partida, así que el rango explorado es estrecho. La conclusión defendible no es que la nutrición dé igual, sino que en esta cohorte no explica el valor pronóstico de la transtiretina sérica.
El acoramidis mantuvo su efecto en los cuatro grupos
El efecto del acoramidis sobre la muerte o el primer ingreso cardiovascular apuntó en la misma dirección en los cuatro grupos de biomarcadores, sin señal de heterogeneidad: hazard ratio de 0,50 (IC 95% 0,30-0,83) en el grupo de menor riesgo y de 0,63 (IC 95% 0,43-0,95) en el de NT-proBNP alto con transtiretina baja, los dos con intervalos que excluyen la unidad, y de 0,81 (0,39-1,63) y 0,74 (0,44-1,24) en los dos grupos intermedios, más pequeños y con intervalos que la incluyen. La P de interacción fue de 0,66. Los números necesarios a tratar durante 30 meses fueron de 5, 16, 9 y 6 respectivamente, es decir, del mismo orden en el grupo más grave que en el más leve. Coherente con lo ya publicado sobre el efecto del acoramidis sobre los eventos cardiovasculares recurrentes.
La lectura clínica importa: el perfil de biomarcadores dice quién está peor, no a quién tratar. No hay ningún grupo en el que el fármaco deje de funcionar, así que no sirve para seleccionar candidatos. La ficha técnica española autoriza el acoramidis para la amiloidosis por transtiretina nativa o variante con miocardiopatía en adultos, a dosis de 712 mg por vía oral dos veces al día, que son dos comprimidos de 356 mg en cada toma y 1.424 mg diarios; no requiere ajuste por edad ni por función renal, no se recomienda en insuficiencia hepática y no hay datos de eficacia en clase IV de la NYHA. La guía ESC 2023 de miocardiopatías sitúa la estabilización de la transtiretina y la reducción de su producción como la base del tratamiento de esta enfermedad, y recuerda que el tafamidis redujo la mortalidad total y los ingresos cardiovasculares, con el mayor efecto en los pacientes en clase I y II de la NYHA [8].
Lo que este estudio todavía no responde
Lo que mide es la foto de salida, no la película. Todo el análisis se apoya en concentraciones basales, antes de tratar. Y ahí está el problema de trasladarlo tal cual a la consulta: un estabilizador sube la transtiretina sérica unos 9 mg/dL en cuatro semanas, mientras que un silenciador la baja por diseño, porque su mecanismo es reducir la síntesis hepática. La misma cifra significa cosas opuestas según lo que el paciente esté tomando. Una transtiretina de 18 mg/dL sin tratamiento es una señal de alarma; la misma cifra bajo un silenciador puede ser el fármaco haciendo su trabajo. Leer una transtiretina sin saber qué toma el paciente no informa de nada.
La ganancia sobre lo que ya hacemos es real pero acotada. Dentro de esta cohorte, añadir el estadio del National Amyloidosis Centre a los dos biomarcadores no mejoró la discriminación. Eso significa que dos analíticas que cualquier consulta ya tiene contienen lo mismo que el sistema de estadificación vigente, no que lo superen. Y el estadístico C de 0,64 es el de un modelo que ordena, no el de uno que decide: sirve para priorizar seguimiento, no para negar un tratamiento. En esa misma dirección van los modelos de riesgo más recientes construidos con más variables.
Y falta lo de siempre: umbrales y validación externa. Los puntos de corte utilizados son las medianas de esta cohorte, no valores clínicos consensuados; nadie ha demostrado que 23 mg/dL sea el número. El análisis es post hoc y sin control del error de tipo I. La población incluyó pocas mujeres, pocos participantes de raza negra y pocos genotipos variantes, que son precisamente los grupos en los que la transtiretina sérica basal es más baja: es decir, aquellos en los que más importaría saber si el umbral se sostiene.
Con todo eso dicho, hay una consecuencia práctica que no cuesta nada. Si en tus pacientes con amiloidosis cardíaca por transtiretina ya pides prealbúmina dentro del perfil nutricional, el dato ya está en la historia. Anotarlo antes de iniciar el estabilizador, con el NT-proBNP del mismo día y en situación de estabilidad clínica, es gratis y puede que dentro de dos años sirva para algo. Ese es el gesto que este trabajo justifica hoy; el resto, todavía no.
Mensajes clave
- En el estudio ATTRIBUTE-CM, el NT-proBNP y la transtiretina sérica basales se asociaron de forma inversa entre sí y ambos predijeron de forma independiente la muerte y el ingreso cardiovascular a 30 meses.
- Los pacientes con NT-proBNP por encima de la mediana y transtiretina sérica por debajo acumularon 39,75 eventos por 100 pacientes-año, frente a 14,17 en el grupo opuesto (HR 2,24; IC 95% 1,61-3,13).
- Ese mismo grupo tenía peor calidad de vida y menos distancia recorrida en la prueba de los seis minutos ya en la situación basal.
- El índice de riesgo nutricional geriátrico se asoció a la transtiretina sérica pero no explicó su valor pronóstico ni el del NT-proBNP.
- El efecto del acoramidis apuntó en la misma dirección en los cuatro grupos, sin heterogeneidad: el perfil de biomarcadores estratifica el riesgo, no selecciona candidatos a tratamiento.
Relevancia y aplicación clínica
Lo que este trabajo significa en nuestro entorno clínico es sobre todo un cambio de mirada sobre una determinación que ya pedimos. La prealbúmina lleva décadas en los perfiles nutricionales de nuestros laboratorios y en esta enfermedad no es un marcador de nutrición: es la proteína causal. Que su concentración basal siga aportando información pronóstica después de ajustar por NT-proBNP, por capacidad funcional, por filtrado glomerular y por estado nutricional convierte una línea que solemos ignorar en un dato con contenido.
La aplicación inmediata es modesta y honrada: registrar la transtiretina sérica y el NT-proBNP antes de iniciar el estabilizador, en un momento de estabilidad clínica y bajo el mismo ritmo cardíaco, para tener un punto de partida interpretable. La aplicación futura, la de usar la pareja de biomarcadores como sistema de estadificación, exige antes umbrales consensuados y validación en cohortes que se parezcan a nuestras consultas, con más mujeres y más genotipos variantes de los que hubo aquí.
Mientras tanto, la decisión terapéutica no cambia. En la amiloidosis cardíaca por transtiretina el objetivo sigue siendo diagnosticar pronto y tratar pronto con un fármaco modificador de la enfermedad, y el estudio ATTRIBUTE-CM confirma que el acoramidis reduce la mortalidad y los ingresos cardiovasculares tanto en el paciente de perfil favorable como en aquel cuyos dos biomarcadores apuntan en la peor dirección.
Preguntas frecuentes
¿La transtiretina sérica es lo mismo que la prealbúmina?
Sí, son la misma proteína y el mismo análisis. Se llama prealbúmina por su posición en la electroforesis y transtiretina por su función transportadora de tiroxina y retinol. En la amiloidosis cardíaca por transtiretina interesa como marcador de enfermedad, no de nutrición.
¿Puedo usar ya la transtiretina sérica para estadificar a mis pacientes?
Todavía no. Ni el sistema del National Amyloidosis Centre ni el de la Clínica Mayo la incluyen, y los puntos de corte que se manejan en este análisis son las medianas de una cohorte de ensayo clínico, no umbrales validados. Lo razonable hoy es medirla y registrarla antes de iniciar tratamiento.
¿Qué pasa con la transtiretina sérica si el paciente ya toma un estabilizador?
Sube, y bastante: alrededor de 9 mg/dL en las primeras cuatro semanas, y el ascenso se mantiene. Por eso una cifra medida bajo tratamiento no es comparable con una basal, y bajo un silenciador de la síntesis ocurre justo lo contrario. Sin saber qué toma el paciente, el número no es interpretable.
¿Un NT-proBNP alto con transtiretina normal es tan grave como los dos alterados?
No. En este análisis el grupo con NT-proBNP alto y transtiretina alta tuvo 21,35 eventos por 100 pacientes-año, frente a 39,75 cuando además la transtiretina estaba baja. La combinación de las dos alteraciones es la que identifica el riesgo verdaderamente elevado.
Bibliografía recomendada
- Ilonze OJ, Judge DP, Masri A, Soman P, Cappelli F, Khouri MG, et al. Natriuretic peptide and transthyretin and their relationship with clinical outcomes: results from ATTRIBUTE-CM, a randomized controlled trial. J Am Heart Assoc. 2026:e050566. PMID 42669902
- Gillmore JD, Damy T, Fontana M, Hutchinson M, Lachmann HJ, Martinez-Naharro A, et al. A new staging system for cardiac transthyretin amyloidosis. Eur Heart J. 2018;39(30):2799-2806. PMID 29048471
- Terentes-Printzios D, Koilakou ME, Alexiou P, Antonopoulos A, Kasiakogias A, Katsimichas T, et al. Serum transthyretin as prognostic biomarker for cardiovascular events and mortality: a systematic review and meta-analysis. JACC Adv. 2025;4(11):102208. PMID 41037847
- Garcia-Pavia P, Bengel F, Brito D, Damy T, Duca F, Dorbala S, et al. Expert consensus on the monitoring of transthyretin amyloid cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2021;23(6):895-905. PMID 33915002
- Kittleson MM, Ambardekar AV, Cheng RK, Griffin JM, Maurer MS, Nativi-Nicolau J, et al. Transthyretin cardiac amyloidosis evaluation and management: 2025 ACC concise clinical guidance. J Am Coll Cardiol. 2026;87(5):549-565. PMID 41171219
- Maurer MS, Judge DP, Gillmore JD, Garcia-Pavia P, Masri A, Cappelli F, et al. Early increase in serum transthyretin by acoramidis independently predicts improved survival in TTR amyloid cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2025;85(20):1911-1923. PMID 40398971
- Gillmore JD, Judge DP, Cappelli F, Fontana M, Garcia-Pavia P, Gibbs S, et al. Efficacy and safety of acoramidis in transthyretin amyloid cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390(2):132-142. PMID 38197816
- Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626. PMID 37622657
Ramón Bover Freire
