La miocardiopatía amiloide por transtirretina (ATTR-CM) ha experimentado una transformación radical en su comprensión y manejo clínico durante los últimos años. Esta enfermedad, causada por el depósito de proteína transtirretina como fibrillas amiloides en el tejido miocárdico, provoca disfunción cardiaca progresiva, arritmias, enfermedad del sistema de conducción y, eventualmente, la muerte.
La ATTR-CM puede originarse por el depósito esporádico de proteína TTR de tipo salvaje (ATTRwt) o por el depósito de TTR variante con mutaciones puntuales únicas en el gen TTR (ATTRv). Anteriormente considerada una enfermedad rara, la ATTR-CM se ha reconocido cada vez más como una forma infradiagnosticada de enfermedad cardiaca, especialmente en pacientes de mayor edad con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, intermedia o incluso reducida.
Epidemiología y prevalencia
La ATTR-CM se reconoce ahora como un factor infraestimado de diversas patologías cardiacas, incluyendo fibrilación auricular, enfermedad del sistema de conducción e insuficiencia cardiaca. Está fuertemente asociada con el envejecimiento y se observa principalmente en adultos mayores de 60 años. La ATTRwt presenta un predominio masculino bien documentado (>80%), aunque estudios de cribado recientes sugieren que las mujeres pueden estar infradiagnosticadas.
Los metaanálisis han demostrado que la ATTR-CM se diagnostica en el 12% de pacientes hospitalizados con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, 6,3% de pacientes ambulatorios con esta condición, 8% de pacientes con estenosis aórtica severa y 7% de pacientes con fenotipo de miocardiopatía hipertrófica. Los estudios de autopsia revelan que el 21% de individuos no seleccionados presentan depósitos de amiloide TTR.
Manifestaciones clínicas
La historia natural de los pacientes con ATTR-CM se ha caracterizado bien, y un número creciente de pacientes está siendo diagnosticado con enfermedad en estadio temprano. La ATTR-CM se presenta con insuficiencia cardiaca progresiva con fenotipo restrictivo y anomalías electrofisiológicas coexistentes.
La anomalía electrofisiológica sostenida más común en la ATTR-CM es la fibrilación auricular, que se ha reportado entre el 25,4% y hasta el 70% de los casos. La ATTR-CM es notablemente trombogénica independientemente de la presencia de fibrilación auricular, con altas tasas de trombos intracardiacos. Las anomalías de conducción también son comunes, con el 11% de los pacientes desarrollando bloqueo auriculoventricular de alto grado dentro de los 28 meses del diagnóstico.
Manifestaciones extracardiacas
Aunque históricamente se creía que la ATTR-CM se limitaba al corazón, ahora se sabe que las manifestaciones extracardiacas son comunes. El síndrome del túnel carpiano es excepcionalmente común, presente en casi el 60% de los pacientes con ATTR-CM. En una cohorte de pacientes sometidos a liberación del túnel carpiano, las biopsias del tejido tenosinovial fueron positivas para amiloide en el 10,2% de los casos.
Otras manifestaciones ortopédicas que deberían generar preocupación por ATTR-CM incluyen la rotura del tendón del bíceps, la estenosis espinal lumbar y las artroplastias de cadera, hombro o rodilla. Estos hallazgos sugieren que las manifestaciones ortopédicas ocurren temprano en el curso de la enfermedad y pueden permitir la identificación más temprana de la enfermedad sistémica.
Avances en el diagnóstico
Históricamente, el estándar de oro para el diagnóstico de ATTR-CM era la biopsia endomiocárdica con tinción para amiloide usando rojo Congo, seguida de pruebas confirmatorias con espectrometría de masas. Las imágenes no invasivas han obviado la necesidad de biopsia cardiaca para el diagnóstico en el 80% al 90% de los casos.
La gammagrafía nuclear utilizando radiotrazadores ávidos del hueso es la piedra angular del diagnóstico no biopsia. La captación cardiaca en gammagrafía se compara con la captación ósea en un método semicuantitativo, donde una puntuación de cero indica ausencia de captación y tres indica una captación cardiaca mayor que la de las costillas. Las prácticas actuales han enfatizado la necesidad de tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o idealmente SPECT/TC.
Tratamiento y manejo general
El manejo médico de la ATTR-CM puede ser desafiante, ya que las terapias médicas estándar dirigidas por guías para la insuficiencia cardiaca a menudo son mal toleradas. La ATTR-CM en estadio tardío se asocia con fisiología restrictiva y reducción del volumen sistólico y el gasto cardiaco. Los pacientes a menudo se vuelven dependientes del aumento de la frecuencia cardiaca para mantener el gasto cardiaco.
El manejo se centra en el mantenimiento de la euvolemia. Dada la frecuencia del edema de la pared intestinal secundario a la congestión circulatoria, pueden requerirse diuréticos de asa biodisponibles como la torasemida y la bumetanida. Los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides mostraron cierta promesa en un estudio de cohorte retrospectivo emparejado por propensión, que demostró un beneficio de mortalidad.
Terapias modificadoras de la enfermedad
Acoramidis, tafamidis y vutrisiran han sido aprobados por la FDA estadounidense para el tratamiento de ATTR-CM tanto en ATTRwt como en ATTRv. Acoramidis y tafamidis son estabilizadores de TTR que limitan la disociación del tetrámero TTR.
El tafamidis se evaluó en un ensayo controlado aleatorizado doble ciego de 441 pacientes con ATTR-CM. El endpoint primario, un análisis jerárquico de mortalidad por todas las causas y frecuencia de hospitalización cardiovascular, ocurrió con menor frecuencia en el brazo de tratamiento, con una razón de ganancia de 1,695. La mortalidad se redujo en relación al placebo, con una reducción absoluta de mortalidad del 13%.
Los silenciadores de ARN de TTR funcionan reduciendo la producción hepática de TTR. El vutrisiran, un ARN interferente pequeño (siRNA), es el único medicamento de esta clase actualmente aprobado por la FDA para ATTR-CM. El ensayo HELIOS-B estudió el uso de vutrisiran y observó un riesgo reducido de un endpoint compuesto que incluía mortalidad por todas las causas y eventos cardiovasculares en relación al placebo.
Mensajes clave
- La ATTR-CM es una causa significativa e infradiagnosticada de insuficiencia cardiaca, especialmente en adultos mayores
- El diagnóstico no invasivo mediante gammagrafía nuclear combinada con evaluación de proteínas monoclonales es efectivo en más del 80% de los casos
- Las manifestaciones extracardiacas como el síndrome del túnel carpiano pueden preceder al diagnóstico cardiaco en años
- Múltiples terapias modificadoras de la enfermedad están ahora disponibles y muestran mayor beneficio cuando se inician en estadios tempranos
- El manejo de la fibrilación auricular requiere anticoagulación independientemente del score CHA2DS2-VASc debido a la naturaleza protrombótica de la enfermedad
Relevancia clínica
Los avances en el diagnóstico no invasivo y las nuevas terapias modificadoras de la enfermedad han transformado el pronóstico de la ATTR-CM. La expectativa de vida después del diagnóstico ha aumentado de una mediana de 2,9 años en el período 2002-2009 a más de 5 años en la actualidad. El diagnóstico temprano es crucial, ya que todos los estudios modificadores de la enfermedad han mostrado mayores beneficios en pacientes con enfermedad en estadio temprano.
Aplicación práctica
Los clínicos deben mantener un alto índice de sospecha para ATTR-CM en pacientes de mayor edad con insuficiencia cardiaca, especialmente aquellos con "banderas rojas" como síndrome del túnel carpiano, estenosis espinal lumbar, engrosamiento de la pared ventricular izquierda o fibrilación auricular de nueva aparición. La implementación de programas de cribado en poblaciones de riesgo puede facilitar la identificación temprana.
Impacto en la práctica clínica
El cambio de paradigma hacia el diagnóstico temprano y el tratamiento modificador de la enfermedad requiere una reevaluación de las estrategias de cribado y manejo. Los programas de detección temprana utilizando inteligencia artificial y la integración de datos de historia clínica electrónica están emergiendo como herramientas prometedoras. La disponibilidad de múltiples opciones terapéuticas plantea nuevas preguntas sobre la selección inicial del tratamiento y el papel de la terapia combinada.
Referencias:
Ramón Bover Freire
