iSGLT2 en diabéticos tratados con antraciclinas ¿protectores frente a la cardiotoxicidad?

Antecedentes:

Es de sobras conocido cómo el uso de antraciclinas se asocia a mayor riesgo de insuficiencia cardíaca  y por otro lado, conocemos también cómo el uso de iSGLT2 se asocia a una reducción de enfermedad cardiovascular en adultos con DM tipo 2, reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes con IC y preservación de la función renal en pacientes con IRC.

Además, los pacientes que reciben quimioterapia pueden presentar mayor riesgo de cetoacidosis relacionada con los iSGLT2 debido a los efectos secundarios gastrointestinales, la baja ingesta oral y las alteraciones hidroelectrolíticas. También se ha postulado que los iSGLT2 presentan propiedades antitumorales. 

Métodos:

Se trata de un estudio de cohortes de base poblacional con pacientes procedentes de Ontario (Canadá), en el que se usaron conjuntos de datos administrativos para el análisis. Se identificaron a todos los pacientes >65 años que fueron tratados con antraciclinas entre 2016 y 2019, con el diagnóstico de DM (recibiendo tratamiento) y sin historia previa de IC. La exposición primaria fue el tratamiento con un iSGLT2 en la fecha de inicio de la quimioterapia.

Se estudiaron 3 variables principales de eficacia: hospitalización por IC, diagnóstico de-novo de IC y hospitalizaciones que incluyeran enfermedad cardiovascular dentro de cualquiera de los campos de diagnóstico al alta. La muerte por cualquier causa fue tratada como un riesgo competitivo para estas variables. Se exploraron, además, las complicaciones relacionadas con la DM.

Las características basales fueron comparadas según la exposición basal a iSGLT2. Se utilizó el método de imputación múltiple para los datos perdidos de HbA1c y filtrado glomerular.  En cada uno de los conjuntos de datos imputados se determinaron “propensity  scores” para reducir diferencias en las covariables basales medidas entre individuos tratados con iSGLT2 y no expuestos. Se utilizó un modelo de regresión univariable ponderado de Fine-Gray. Se utilizaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier ponderadas para estimar diferencias en la mortalidad global. 

Resultados:

Se incluyeron 933 pacientes de los cuales 99 recibieron tratamiento con iSGLT2. La edad media fue de 71 años y el 62.2% eran mujeres. Las antraciclinas más usadas fueron la doxorubicina  (77.5%) y la epirubicina (14%). Los pacientes del grupo tratados con iSGLT2 eran más jóvenes, con un diagnóstico más reciente de neoplasia, mayor frecuencia de cáncer de mama, mayor duración de la diabetes, mayores niveles de HbA1c, mayor filtrado glomerular y con un uso más frecuente de estatinas. 

Ocurrieron 269 muertes (28.8%) en la cohorte durante un seguimiento medio de 1.6 años, de las cuales el 81.5% se atribuyeron a malignidad y el 4.8% a enfermedad cardiovascular. Ocurrieron 31 hospitalizaciones por IC (3.3%), 93 (10%) nuevos diagnósticos de IC y 74 (7.9%) hospitalizaciones con enfermedad cardiovascular como diagnóstico. Sí que hubo diferencias significativas en cuanto a las hospitalizaciones por IC con una HR de 0 debido a que no ocurrió ninguna hospitalización por IC en el grupo expuesto a iSGLT2.  Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas en cuanto al diagnóstico de IC de novo (la ratio de diagnóstico de IC en el grupo tratado con iSGLT2 fue de 1.3 por 100 personas-año frente a 3.7 por 100 personas-año en el grupo control, HR 0.55).  Y tampoco se encontraron diferencias significativas en cuanto a hospitalizaciones con enfermedad cardiovascular como uno de los diagnósticos al alta ni en el riesgo de muerte por cualquier causa, a pesar de un menor número de eventos. No se documentaron episodios de cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar o hiperglucemia en el grupo de pacientes tratados con iSGLT2. 

Discusión:

Este estudio extiende los hallazgos del estudio de Gongora et al (estudio de casos y controles con menor incidencia del end-point primario combinado de diagnóstico por IC, descompensación por IC, arritmias o caída de la FEVI en pacientes tratados con iSGLT2), al tener en cuenta una extensa lista de covariables basales. 

El mecanismo por el que los iSGLT2 reducen las hospitalizaciones por IC en pacientes tratados con antraciclinas es desconocido. Estudios in vitro han demostrado que la dapaglifozina aumenta la viabilidad de lo miocitos, reduce la expresión de marcadores inflamatorios asociados a cardiotoxicidad y regula a la baja la expresión de señales asociadas a la apoptosis de los cardiomiocitos. En ratones tratados con empaglifozina se observó mediante resonancia magnética, menor hipertrofia, menor fibrosis perivascular e intersticial y mejoría del acortamiento fraccional relativo. 

En cuanto a la reducción del 37% de muertes en el grupo de pacientes tratados con iSGLT2, que fue no significativa, comentan los autores, que existen varios estudios in vitro que sugieren cómo la inhibición de SGLT2 reduce el crecimiento del tumor e induce la muerte de la célula tumoral, proporcionando una acción sinérgica junto a otras terapias contra el cáncer. Algunos de los mecanismos propuestos incluyen la disminución de la glucosa disponible al cáncer activo metabólicamente. 

Los autores recuerdan que se debe ser cauteloso al interpretar los hallazgos de este estudio ya que se trata de un estudio observacional y donde debemos tener en cuenta que el menor riesgo de resultados adversos en en el grupo tratado con iSGLT2 se podría explicar por el efecto del usuario sano (las personas sanas tienen más probabilidad de tomar medicamentos que las personas enfermas), a pesar de que los pacientes tratados con iSGLT2 presentaban diabetes de más larga evolución y niveles más altos de HbA1c. También es plausible que el efecto diurético de los mismos reduzca el riesgo de IC asociado al uso de corticoesteroides y a las variaciones de fluidos que acompañan a las antraciclinas. Por tanto, estos datos deben entenderse como base para futuros ensayos aleatorizados que puedan evaluar el efecto cardioprotector de los iSGLT2. 

Limitaciones:

Algunas de las limitaciones del estudio son la falta de variables clínicas como por ejemplo otros factores de riesgo cardiovascular (obesidad, tabaquismo o presión arterial) o la incapacidad para distinguir entre IC con fracción de eyección reducida o preservada o para distinguir entre DM tipo 1 y 2. 

Conclusión: Los autores concluyen que este estudio de cohortes de base poblacional apoya la hipótesis de que los iSGLT2 pueden reducir el riesgo de IC en pacientes que reciben antraciclinas y por tanto, sería adecuado no privar a estos pacientes de una herramienta que aún en fase de investigación, puede potencialmente, prevenir el desarrollo de IC.