Estudio TARGET-D: vitamina D tras el infarto con dosis ajustada a sus niveles, sin reducción significativa de eventos

El estudio TARGET-D, publicado en European Heart Journal [1], es según sus autores el primer estudio aleatorizado de vitamina D tras el infarto de miocardio. En lugar de una dosis fija, probó una estrategia dirigida a un objetivo: medir la 25-hidroxivitamina D en sangre y ajustar la dosis de colecalciferol (vitamina D3) hasta superar 40 ng/mL (100 nmol/L).

En 630 pacientes seguidos una media de 4,2 años, la estrategia no redujo de forma significativa la variable principal, que combinaba muerte, infarto, ictus e ingreso por insuficiencia cardiaca: 15,7% con vitamina D frente a 18,4% con el tratamiento habitual. Hubo menos reinfartos (3,8% frente a 7,9%), una variable secundaria. Los autores y el editorial que acompaña al estudio, firmado por John W. Davis y JoAnn E. Manson, primera autora del estudio VITAL, piden interpretar ese dato con cautela [2].

Los resultados se presentaron el 9 de noviembre de 2025 en el congreso de la American Heart Association, en Nueva Orleans. La nota de prensa de Intermountain Health, el sistema sanitario donde se hizo el estudio, los difundió con el titular de que la vitamina D dirigida reducía a la mitad el riesgo de un segundo infarto. El resumen gráfico estructurado de la publicación concluye que estos hallazgos no apoyan el uso de la suplementación dirigida con vitamina D tras el infarto.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos de la vitamina D en la prevención cardiovascular
2. Diseño del estudio TARGET-D
3. Quiénes entraron en el estudio
4. Cuánta vitamina D hizo falta para llegar al objetivo
5. Resultados del estudio TARGET-D: eventos cardiovasculares y reinfarto
6. Seguridad de las dosis altas
7. El análisis por protocolo y los subgrupos
8. Límites del estudio TARGET-D
9. De la evidencia a la práctica

Lo que sabíamos de la vitamina D en la prevención cardiovascular

Los estudios observacionales asocian los niveles bajos de 25-hidroxivitamina D con más eventos cardiovasculares. El receptor de la vitamina D está presente en todo el tejido vascular, pero el editorial recuerda que el nivel en sangre depende de la exposición al sol, que se relaciona con la actividad física al aire libre, del estado nutricional y de la adiposidad, porque la vitamina D es liposoluble y queda secuestrada en la grasa. Según sus autores, en esos estudios el confusor residual es inevitable. En CardioTeca comentamos en enero de 2026 una revisión sobre la suplementación con vitamina D y los eventos cardiovasculares.

El estudio VITAL [3], que comentamos en CardioTeca en 2019, asignó a 25.871 adultos estadounidenses sin enfermedad cardiovascular ni cáncer a 2.000 UI diarias de colecalciferol o a placebo durante una mediana de 5,3 años. Los eventos cardiovasculares mayores (infarto, ictus o muerte cardiovascular) no difirieron entre los grupos (HR 0,97; IC 95%: 0,85 a 1,12), tampoco el infarto (HR 0,96; IC 95%: 0,78 a 1,19). Entre los participantes con analítica basal, el 12,7% partía de menos de 20 ng/mL y en ellos tampoco hubo diferencia (HR 1,09; IC 95%: 0,68 a 1,76). En un subgrupo de 1.644 participantes con una segunda analítica, la 25-hidroxivitamina D media del grupo activo pasó de 29,8 a 41,8 ng/mL en un año.

El estudio D-Health [4] asignó a 21.315 australianos de 60 a 84 años a 60.000 UI mensuales de vitamina D3 o a placebo durante un máximo de cinco años. En su análisis de eventos cardiovasculares, secundario porque la variable principal del estudio era la mortalidad total, la combinación de infarto, ictus y revascularización coronaria fue del 6,0% frente al 6,6% (HR 0,91; IC 95%: 0,81 a 1,01). El infarto fue del 1,8% frente al 2,2% (HR 0,81; IC 95%: 0,67 a 0,98).

Un metaanálisis de 21 estudios aleatorizados con 83.291 participantes, publicado en 2019, no encontró reducción de los eventos cardiovasculares mayores (riesgo relativo 1,00; IC 95%: 0,95 a 1,05) ni del infarto (riesgo relativo 1,00; IC 95%: 0,93 a 1,08) [5]. Solo cuatro de esos estudios tenían la enfermedad cardiovascular como variable principal. Con otra variable, la progresión del calcio coronario, el estudio DANCODE evaluó la combinación de vitamina K2 y D3, que comentamos en CardioTeca.

Según el editorial, esos estudios dejaron preguntas abiertas: los participantes no se seleccionaron por tener déficit, partían de una media cercana a 30 ng/mL, recibían una dosis fija sin tener en cuenta el nivel basal y muchos estudios exigían no tener enfermedad cardiovascular. El estudio TARGET-D se diseñó para esa combinación de preguntas: pacientes con un infarto reciente, nivel medido y dosis ajustada hasta un objetivo.

La guía ESC 2021 de prevención cardiovascular recoge que los estudios de suplementación con vitaminas C y D no han mostrado beneficio, sin formular una recomendación con clase propia para la vitamina D [6]. La guía de la Endocrine Society de 2024 [7], que sustituye a la de 2011, sugiere no suplementar por encima de la ingesta diaria recomendada a la población general de 50 a 74 años (recomendación condicional, certeza moderada según el sistema GRADE) y no medir la 25-hidroxivitamina D de rutina (recomendación condicional, certeza muy baja). Su panel no encontró datos que definan un nivel objetivo de 25-hidroxivitamina D para prevenir enfermedades.

Diseño del estudio TARGET-D

Es un estudio aleatorizado y pragmático, promovido por los investigadores y hecho en un solo sistema sanitario, Intermountain Health, en Utah (Estados Unidos). Incluyó a adultos a los que se había hecho una coronariografía por un infarto, con troponina positiva y diagnóstico de síndrome coronario agudo, en los 31 días previos. Se excluyó, entre otros, a quienes ya tomaban más de 1.000 UI diarias de vitamina D durante más del 40% de los días de los tres meses anteriores, a los que tenían hipercalcemia y a los que tenían una esperanza de vida inferior a un año.

El grupo de tratamiento habitual no tuvo ninguna intervención ni analítica del estudio. En el grupo de vitamina D se midió la 25-hidroxivitamina D al inicio y, si no superaba los 40 ng/mL, la dosis inicial de colecalciferol dependía del valor: 5.000 UI diarias por debajo de 25 ng/mL, 3.000 UI entre 25 y 30, 2.000 UI entre 30 y 35 y 1.000 UI entre 35 y 40. A los tres meses se repetía la analítica. Si el nivel seguía en 40 ng/mL o menos, se duplicaba la dosis y se volvía a medir a los tres meses; si lo superaba, se mantenía la dosis y se revisaba al año. Por encima de 80 ng/mL (200 nmol/L), los investigadores reducían la dosis. El calcio se controló al menos una vez al año y el estudio suministró las cápsulas de forma gratuita.

El umbral de 40 ng/mL salió de un análisis de datos observacionales de los propios investigadores y el límite de 80 ng/mL se fijó para reducir el riesgo de toxicidad.

La variable principal fue la combinación de muerte por cualquier causa, infarto, ictus e ingreso por insuficiencia cardiaca. El cálculo del tamaño muestral suponía una reducción relativa del 40% y preveía 890 pacientes, con al menos 104 eventos. El reclutamiento se suspendió casi un año por la pandemia de COVID-19 y se cerró antes de llegar a esa cifra, por el calendario y la financiación. Con el ritmo de reclutamiento observado y el mismo efecto supuesto, los autores recalcularon la muestra necesaria en 634 pacientes.

El recuento de eventos empezó tres meses después de la analítica basal en los dos grupos, el tiempo que según los autores tarda la suplementación en modificar el nivel en sangre. No hubo placebo, así que los participantes sabían si recibían vitamina D; el análisis estadístico se hizo con los grupos enmascarados. Lo financió una fundación privada, sin participación de la industria.

Quiénes entraron en el estudio

De 4.269 pacientes evaluados entre abril de 2017 y mayo de 2023, se aleatorizó a 634 y se analizó a 630: 316 en el grupo de tratamiento habitual y 314 en el de vitamina D. Entre los excluidos, 675 ya tomaban suplementos de vitamina D por encima de 1.000 UI diarias. La mediana de edad fue de 63 años, el 78,1% eran hombres y cerca del 90% eran de raza blanca.

El 47,5% había tenido un infarto con elevación del ST, el 82,7% recibió un stent y la mediana de la FEVI fue del 54% en un grupo y del 55% en el otro. Un tercio tenía diabetes y el 22%, antecedente de insuficiencia cardiaca.

La mediana de 25-hidroxivitamina D basal fue de 25 ng/mL (62 nmol/L), con un rango intercuartílico de 18 a 33 ng/mL. El 87,0% tenía 40 ng/mL o menos y la mitad, 25 ng/mL o menos (el 48,5% del grupo de tratamiento habitual y el 55,3% del de vitamina D). La distribución por categorías difirió entre los grupos (P = 0,04): el de vitamina D partía de una mediana de 24 ng/mL y el de tratamiento habitual, de 26 ng/mL.

Cuánta vitamina D hizo falta para llegar al objetivo

En el grupo de vitamina D, el 10,9% superaba ya los 40 ng/mL al inicio y no recibió suplementos. El 52,4% empezó con 5.000 UI diarias, que equivalen a 125 µg. La mediana de tiempo hasta superar los 40 ng/mL fue de 5,2 meses y, en el primer control, alrededor de seis de cada diez pacientes suplementados lo habían conseguido. A lo largo del estudio, 247 de los 314 (78,7%) superaron el objetivo al menos una vez y 66 no lo alcanzaron nunca.

En la última dosis registrada, el 56,3% tomaba 5.000 UI diarias o más: el 37,3% tomaba 5.000 UI, el 11,6% tomaba 10.000 UI y un paciente llegó a 30.000 UI. El 36,3% tomaba entre 1.000 y 4.000 UI y el 7,4% no tomaba suplementos.

En el grupo de tratamiento habitual no se midió la vitamina D dentro del estudio. A 75 pacientes se les pidió al menos una analítica en su asistencia habitual, con una media de 32,9 ng/mL tras una mediana de 1,3 años. La publicación no recoge la diferencia de niveles entre los dos grupos durante el seguimiento.

Resultados del estudio TARGET-D: eventos cardiovasculares y reinfarto

Con un seguimiento medio de 4,2 años (mediana de 3,7), se registraron 107 eventos de la variable principal. Aparecieron en el 15,7% del grupo de vitamina D (49 de 313) y en el 18,4% del de tratamiento habitual (58 de 316), una reducción relativa del 14,7% sin significación estadística (HR 0,85; IC 95%: 0,58 a 1,24; P = 0,40). La tabla recoge los componentes y la muerte cardiovascular, con el HR del grupo de vitamina D frente al de tratamiento habitual.

El infarto durante el seguimiento fue el único componente con diferencia significativa: 12 pacientes frente a 25, una diferencia absoluta de 4,1 puntos que el editorial traduce en un número necesario a tratar de unos 25. La muerte cardiovascular no disminuyó (17 frente a 15); de esas muertes, las de causa coronaria fueron 4 en el grupo de vitamina D y 6 en el de tratamiento habitual.

Los autores plantean que la vitamina D podría actuar sobre la placa inestable de la fase posterior al infarto y lo apoyan en que disminuyeron tanto los reinfartos como las muertes coronarias. El análisis de las variables secundarias no se ajustó por comparaciones múltiples; los autores y el editorial piden leer el dato del infarto como generador de hipótesis.

En las curvas de supervivencia libre de eventos, los grupos se separan para la variable principal a partir del segundo año y se juntan de nuevo hacia el quinto, cuando seguían en riesgo unos 120 pacientes por grupo. Para el infarto, la separación aparece desde el primer año y se mantiene.

Las demás variables secundarias no difirieron de forma significativa. La fibrilación auricular nueva (3,8% frente a 6,2%), la trombosis venosa profunda (2,2% frente a 3,5%) y las fracturas (9,9% frente a 13,0%) fueron numéricamente menos frecuentes con vitamina D, con intervalos de confianza que incluyen el 1. El cáncer fue del 11,6% frente al 10,4%.

Seguridad de las dosis altas

Los cálculos renales fueron igual de frecuentes en los dos grupos: 21 pacientes en cada uno y, entre quienes no tenían antecedentes, 12 frente a 13. La publicación no recoge los casos de hipercalcemia. Según el editorial, el estudio tenía poca potencia también para este desenlace de seguridad.

Las dosis que necesitó más de la mitad del grupo tratado superan el nivel máximo de ingesta tolerable de 4.000 UI diarias que fijó el Institute of Medicine (IOM) en 2011 [8]. Ese mismo informe establece que niveles de 25-hidroxivitamina D por encima de 50 ng/mL (125 nmol/L) deben alertar sobre posibles efectos adversos; el protocolo del estudio TARGET-D aceptaba hasta 80 ng/mL.

El análisis por protocolo y los subgrupos

En el análisis por protocolo, el grupo de vitamina D se limitó a los 247 pacientes que superaron los 40 ng/mL al menos una vez, frente a los 316 del grupo de tratamiento habitual. La variable principal fue del 11,3% frente al 18,4%, una reducción relativa del 38,6%, cercana al 40% del cálculo inicial, sin significación en el modelo ajustado (HR 0,74; IC 95%: 0,47 a 1,17). La mortalidad fue del 4,9% frente al 9,2% (HR 0,62; IC 95%: 0,32 a 1,22).

Según el editorial, entrar en este análisis exigía alcanzar el objetivo, lo que rompe la aleatorización y deja las estimaciones expuestas a la misma confusión que los estudios observacionales. Alcanzarlo llevó una mediana de 5,2 meses y exigía sobrevivir sin eventos hasta conseguirlo: así se excluye del grupo de vitamina D a los pacientes más graves, sin una exclusión equivalente en el grupo de control. El editorial considera la estimación de la mortalidad la más expuesta a este sesgo de supervivencia y concluye que estos resultados no deben influir en las decisiones clínicas ni servir para calcular el tamaño de futuros estudios. Los autores también presentan el análisis como generador de hipótesis y mencionan el posible sesgo de supervivencia.

Entre los subgrupos preespecificados del análisis por intención de tratar, ninguno alcanzó significación. La estimación fue más favorable en los menores de 65 años (10,9% frente a 14,8%; HR 0,74; IC 95%: 0,41 a 1,33) que en los de 65 o más (21,6% frente a 23,3%; HR 0,92; IC 95%: 0,55 a 1,51). Lo mismo ocurrió en los diabéticos (21,0% frente a 29,8%; HR 0,63; IC 95%: 0,36 a 1,09) respecto a los no diabéticos (13,1% frente a 12,7%; HR 1,09; IC 95%: 0,64 a 1,84). Los autores describen una modificación del efecto por la edad y el editorial propone estudiar a los menores de 65 años y a los diabéticos en estudios más grandes, porque estos análisis no se ajustaron por comparaciones múltiples.

Límites del estudio TARGET-D

Los autores consideran el estudio sin potencia suficiente y no concluyente. Estos son los motivos y lo que queda por responder:

• La potencia. El efecto supuesto, una reducción relativa del 40%, fue según los autores demasiado optimista. Con la tasa de eventos del grupo de control y el HR observado, harían falta unos 1.600 pacientes por grupo para detectar una diferencia significativa. El intervalo de confianza de la variable principal, de 0,58 a 1,24, es compatible con una reducción del riesgo del 42% y con un aumento del 24%.
• El reinfarto. Es una variable secundaria con 37 eventos en total, sin ajuste por comparaciones múltiples, que no se acompañó de menos muertes cardiovasculares. En el estudio D-Health, sin selección por niveles, el riesgo de infarto fue un 19% menor con vitamina D; en el estudio VITAL, no difirió.
• El nivel alcanzado en cada grupo. Sin analíticas del estudio en el grupo de tratamiento habitual, no se conoce la separación real de niveles entre los dos grupos.
• El nivel basal. La 25-hidroxivitamina D desciende en las enfermedades agudas, como reactante de fase aguda negativo. Según el editorial, el valor medido durante el ingreso o en el mes siguiente pudo estar rebajado por el propio infarto, sobre todo en los pacientes más graves. Propone medirla al menos un mes después del evento.
• El diseño abierto. Sin placebo, el grupo de vitamina D tuvo más contacto con el estudio, con analíticas cada tres meses hasta llegar al objetivo. Los autores reconocen que eso pudo influir en la adherencia a los fármacos cardioprotectores, en el estilo de vida y en la detección de eventos.
• La población. Un solo sistema sanitario de Utah, un 78% de hombres, cerca de un 90% de pacientes de raza blanca y solo pacientes de habla inglesa. Quedaron fuera los 675 que ya tomaban suplementos de vitamina D. El estudio no recogió la dieta, la exposición solar ni la actividad física.

De la evidencia a la práctica

Con una variable principal neutra, el estudio TARGET-D se suma a los estudios con dosis fijas que no redujeron los eventos cardiovasculares. El editorial lo resume así:

Hasta que existan esos datos, el mensaje para los clínicos no cambia: las pruebas actuales no respaldan la suplementación sistemática con vitamina D para la prevención cardiovascular, ni primaria ni secundaria.

Davis y Manson, editorial del estudio TARGET-D en European Heart Journal, 2026

Para la consulta, cuatro puntos:

• Sin indicación de vitamina D para prevenir eventos tras el infarto. La variable principal fue neutra con dosis fijas en la población general (estudios VITAL y D-Health, metaanálisis de 21 estudios) y con la dosis ajustada al nivel tras un infarto reciente (estudio TARGET-D). La guía ESC 2021 de prevención recoge que la suplementación con vitamina D no ha mostrado beneficio.
• Medir la 25-hidroxivitamina D no orienta la prevención cardiovascular. La Endocrine Society sugiere no medirla de rutina en la población general y no encontró un nivel objetivo definido para prevenir enfermedades; medida durante el ingreso por un infarto, además, puede estar rebajada por la fase aguda. Sus recomendaciones no se aplican a quien tiene una indicación establecida de vitamina D o de su medición, como la hipocalcemia.
• Las dosis del estudio superan las de referencia. El informe del IOM de 2011 fija la ingesta recomendada en 600 UI diarias hasta los 70 años y en 800 UI a partir de los 71, muy por debajo de las 5.000 UI o más que necesitó más de la mitad del grupo tratado. Cuando hay indicación, la Endocrine Society sugiere en los mayores de 50 años dosis diarias bajas en lugar de dosis altas intermitentes (recomendación condicional, certeza baja).
• El reinfarto queda como hipótesis. El editorial propone confirmarlo o descartarlo en un estudio de unos 1.600 pacientes por grupo, con el infarto como variable secundaria preespecificada y con la vitamina D basal medida lejos de la fase aguda.

Mensajes clave

• El estudio TARGET-D asignó a 630 pacientes con un infarto reciente a tratamiento habitual o a colecalciferol con la dosis ajustada hasta superar 40 ng/mL de 25-hidroxivitamina D.
• La variable principal (muerte, infarto, ictus o ingreso por insuficiencia cardiaca) no se redujo de forma significativa: 15,7% frente a 18,4% (HR 0,85; IC 95%: 0,58 a 1,24).
• El reinfarto fue del 3,8% frente al 7,9%, en una variable secundaria sin ajuste por comparaciones múltiples; la muerte cardiovascular no disminuyó.
• El 56,3% del grupo tratado terminó con 5.000 UI diarias o más, por encima del máximo tolerable de 4.000 UI del IOM; los cálculos renales fueron igual de frecuentes en los dos grupos.
• El editorial concluye que los datos actuales no respaldan la vitamina D en prevención cardiovascular primaria ni secundaria.

Importancia y aplicación clínica

Según la guía de la Endocrine Society, la suplementación con vitamina D y la medición de la 25-hidroxivitamina D se han extendido en la población general a partir de asociaciones observacionales. El estudio TARGET-D probó la hipótesis que dejaban abierta los estudios con dosis fijas: pacientes de alto riesgo tras un infarto, nivel medido y dosis ajustada hasta un objetivo alto. La variable principal no se redujo de forma significativa y el estudio no tenía potencia para descartar un efecto moderado.

La prevención secundaria tras el infarto sigue apoyándose en los tratamientos con beneficio demostrado. La reducción del reinfarto necesita un estudio con potencia suficiente que la confirme o la descarte, con la 25-hidroxivitamina D medida lejos de la fase aguda, como propone el editorial.

En la suplementación con vitamina D tras el infarto, el estudio TARGET-D no demostró que ajustar la dosis de colecalciferol hasta superar 40 ng/mL reduzca los eventos cardiovasculares mayores; el menor número de reinfartos queda como una hipótesis por confirmar.

Preguntas frecuentes

Bibliografía recomendada

• May HT, Le VT, Anderson JL, Iverson L, Bair TL, Knight S, et al. Targeted vitamin D supplementation and major adverse cardiovascular events after myocardial infarction: the TARGET-D trial. Eur Heart J. 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag611.
• Davis JW, Manson JE. More is not always better: vitamin D supplementation post-myocardial infarction in the Target-D trial. Eur Heart J. 2026. doi:10.1093/eurheartj/ehag672.
• Manson JE, Cook NR, Lee IM, Christen W, Bassuk SS, Mora S, et al. Vitamin D supplements and prevention of cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 2019;380(1):33-44.
• Thompson B, Waterhouse M, English DR, McLeod DS, Armstrong BK, Baxter C, et al. Vitamin D supplementation and major cardiovascular events: D-Health randomised controlled trial. BMJ. 2023;381:e075230.
• Barbarawi M, Kheiri B, Zayed Y, Barbarawi O, Dhillon H, Swaid B, et al. Vitamin D supplementation and cardiovascular disease risks in more than 83 000 individuals in 21 randomized clinical trials: a meta-analysis. JAMA Cardiol. 2019;4(8):765-776.
• Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-3337.
• Demay MB, Pittas AG, Bikle DD, Diab DL, Kiely ME, Lazaretti-Castro M, et al. Vitamin D for the prevention of disease: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2024;109(8):1907-1947.
• Ross AC, Manson JE, Abrams SA, Aloia JF, Brannon PM, Clinton SK, et al. The 2011 report on dietary reference intakes for calcium and vitamin D from the Institute of Medicine: what clinicians need to know. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):53-58.