Lo mejor del año 2019 en Hipertensión Pulmonar

En 2019 nos ha tocado vivir la resaca del 6º Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar de Niza 2018. En ese encuentro, se marcaron las líneas por donde irá la hipertensión pulmonar en los próximos años.

En cuanto a la investigación de la Hipertensión Pulmonar (HP), parece claro que el futuro pasa por la genética y la medicina personalizada. A lo largo de este año se han seguido publicando estudios sobre la genética en la Hipertensión Arterial Pulmonar (HAP) que refuerzan el papel de la vía del Factor del Crecimiento Transformante beta (TGFβ). El año pasado, se describió el papel del gen BMP 9 en el desarrollo de la HAP y este año se ha confirmado este hallazgo en una cohorte independiente, donde fue la 2ª causa de HAP hereditaria tras el gen BMPR2. Además, se han reconocido variantes en el gen BMP10 como causa de HAP. La importancia de estos hallazgos reside en el potencial terapéutico de esta vía, como ya se ha demostrado en estudios preclínicos con la administración de BMP9 recombinante.

Y no nos podemos olvidar del gen TBX4. Cada vez se está publicando más sobre su importancia en la HAP, en enfermedades del desarrollo pulmonar e, incluso, en enfermedades del parénquima pulmonar. Habrá que estar pendiente de los avances con este gen.

Sin embargo, la introducción de una nueva definición de HP fue la recomendación más significativa y controvertida de Niza 2018. Según la definición previa, HP se limitaba a PAP media ≥ 25 mmHg, mientras que la nueva definición elimina el espacio de “límite superior de la normalidad” e incluye valores de PAPm ≥ 21 mmHg, tanto para pre como para postcapilar. Además, se añade el requisito de RVP ≥ 3 UW para ser clasificada como precapilar. Ese cambio de definición es especialmente importante en poblaciones de riesgo como la Esclerosis Sistémica (SSc). A pesar del ruido que produjo este cambio, se estimaba que la reclasificación de pacientes iba a ser pequeña.

En un estudio de la Universidad de Michigan, se ha evaluado el efecto de esta nueva definición en una cohorte de pacientes con SSc. Con la nueva definición, el 5% de los pacientes sin HP previa pasaron a ser diagnosticados de algún tipo de HP y menos del 1% de ellos HAP. Estos resultados confirman que la nueva definición no aumenta sustancialmente el ratio diagnóstico de HAP. Se plantea que el límite de 3 UW quizá sea demasiado conservador. Un umbral de 2 UW en pacientes sin enfermedad pulmonar, ni cardiopatía podría conseguir un aumento del diagnóstico en fases incipientes de vasculopatía pulmonar.

Con respecto al tratamiento de estos pacientes con formas de HAP ligeras, de momento, no existe evidencia que lo apoye. No olvidemos que todos los estudios en los que se basan las indicaciones actuales parten de la definición de HP previa. El estudio EDITA ha estudiado el efecto de ambrisentan en monoterapia en pacientes con SSc y formas leves de HAP. Un aspecto importante de este estudio es que no se utiliza exactamente la misma definición de HP. En este ensayo, se consigue mejoría de la RVP, del GC y del IC. No se consigue el objetivo primario de mejoría de PAPm. Es interesante de 3 pacientes en el grupo de placebo desarrolla HAP y ninguno en el grupo de ambrisentan. Tanto por los criterios de inclusión como por los resultados, este estudio no da la evidencia suficiente como para iniciar tratamiento en todos los pacientes con SSc y formas leves de HP. Sin embargo, va en la línea de lo que será el manejo de esta población.

En cuanto al manejo de la HAP, lo primero que tenemos es una nueva calculadora de riesgo. Después de propuesta simplificada que se presentó en Niza 2018 y no llegó a publicarse, parece que los esfuerzos van dirigidos al diseño de modelos de discriminación más precisos. Una de las publicaciones más importantes del año ha sido la versión actualizada de Score de riesgo REVEAL, el REVEAL 2.0. Este modelo va más allá que la propuesta de estratificación de riesgo propuesta por las guía europeas e incluye factores no modificables (etiología, edad y sexo), insuficiencia renal, signos vitales y capacidad de difusión del CO. Sin embargo, la gran aportación de esta versión es la inclusión de la hospitalización en los 6 meses previos como factor pronóstico. La calculadora de riesgo REVEAL 2.0 demostró gran capacidad de predicción de mortalidad, mayor incluso que los registros Francés y COMPERA, basados en parámetros de las guías europeas. Disputas regionales aparte, lo que queda claro es que hay que hacer una valoración de la situación de riesgo de nuestros pacientes lo más integral posible y repetirlo de forma periódica.

Con respecto al tratamiento de la HAP, tenemos nuevos fármacos y nuevos estudios con fármacos ya comercializados. Este año se ha publicado un estudio en fase II con Ranelipag, un agonista del receptor IP de nueva generación con una vida media de 24 horas. En este ensayo clínico se ha evaluado su eficacia, seguridad y tolerancia comparado con placebo. Ranelipag consiguió un descenso estadísticamente significativo de la RVP del 30%. Sin embargo, no se observaron cambios en la distancia caminada en el TM6M, en el NT-proBNP, ni en el número de pacientes que experimentaron un empeoramiento clínico, aunque los pacientes en la rama de ralinepag expresaron un menor empeoramiento de la CF. Con este estudio se abre la puerta a la realización de un ensayo fase III.

Con respecto a los fármacos ya disponibles, sigue aumentando la evidencia de la doble terapia de inicio. Más aún, se prevé que para el año que viene se publiquen los resultados del ensayo Triton que estudia la triple terapia oral de inicio. Se ha publicado un subanális del ensayo Ambition en el que se analiza el tiempo hasta el primer ingreso relacionado con HAP. Se confirma una reducción del 63 % en los ingreso por HAP en el grupo de doble terapia de inicio. También se han publicado los resultados del Ensayo Portico, que evalúa macitentan en pacientes con Hipertensión Portopulmonar. Se trata del primer estudio dirigido específicamente a esta población, excluida en la mayoría en los ensayos previos. En este estudio, se consigue una reducción del 35 % de la RVP en comparación con el grupo placebo. Se consigue también mejoría del resto de los parámetros hemodinámicos (IC, PAPm). Sin embargo, no se consigue mejoría de los parámetros clínicos (CF, TM6M).

En cuanto a la Hipertensión Pulmonar Tromboembólica Crónica (HPTEC), este es el año de la Angioplastia Pulmonar. Sigue aumentando la evidencia a su favor en todos los pacientes no operables. Cabe destacar las publicaciones del grupo francés. Al analizar su serie histórica se evidencia como la aparición de las ABAP ha cambiado radicalmente el pronóstico de la HPTEC no operable. Tras la aparición del programa de angioplastia, la supervivencia de los pacientes a los 3 años de estos pacientes es del 85 %. Al estudiar con detalle el programa de angioplastia, se vuelve a poner en evidencia la importancia de la curva de aprendizaje. En el periodo reciente, tras superar la curva de aprendizaje, se redujo la presencia de algún tipo de complicación del 15.8% al 7.7 % de los pacientes, principalmente formas ligeras/moderadas de daño pulmonar (4.1%) y hemoptisis (6.2%). Se evidencia que, tras superar este periodo, se trata de un procedimiento completamente seguro y eficaz.

El avance de la técnica ha llegado incluso a adentrarse hasta le Enfermedad Tromboembólica Crónica sin Hipertensión Pulmonar. Un estudio japonés recoge la experiencia del programa de Angioplastias en un grupo de 15 pacientes con obstrucciones en las arterias pulmonares, intolerancia al ejercicio y ausencia de HP en reposo. A pesar del pequeño tamaño muestral, se evidencia una mejoría significativa de la clínica, de los parámetros de la ergoespirometría y del cateterismo de esfuerzo. Este tipo de estudios abren la puerta al tratamiento agresivo y precoz en este grupo de pacientes.

Estos han sido quizá los avances más importantes de este año. Habrá que estar pendientes y ver como se resuelven en 2020 los temas que quedan abiertos en 2019.

Bibliografía:

1. Gräf S, Haimel M, Bleda M, et al. Identification of rare sequence variation underlying heritable pulmonary arterial hypertension. Nat Commun 2018; 9: 1416.
2. Eyries M, Montani D, Nadaud S, et al. Widening the landscape of heritable pulmonary hypertension mutations in paediatric and adult cases. Eur Respir J 2019; 53: 1801371.
3. Wang X-J, Lian T-Y, Jiang X, et al. Germline BMP9 mutation causes idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2019; 53: 1801609.
4. Long L, Ormiston ML, Yang X, et al. Selective enhancement of endothelial BMPR-II with BMP9 reverses pulmonary arterial hypertension. Nat Med 2015; 21: 777–785.
5. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, et al. Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019;53(1):1801913. Published 2019 Jan 24. doi:10.1183/13993003.01913-2018.
6. Jaafar S, Visovatti S, et al. Impact of the revised haemodynamic definition on the diagnosis of pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis. Eur Respir J. 2019 Aug 22;54(2). pii: 1900586. doi: 10.1183/13993003.00586-2019.
7. Pan Z, Marra AM, Benjamin N, et al. Early treatment with ambrisentan of mildly elevated mean pulmonary arterial pressure associated with systemic sclerosis: a randomized, controlled, double-blind, parallel group study (EDITA study). Arthritis Res Ther. 2019;21(1):217. Published 2019 Oct 26. doi:10.1186/s13075-019-1981-0
8. Benza RL, Gomberg-Maitland M, Elliott CG, Farber HW, Foreman AJ, Frost AE, McGoon MD, Pasta DJ, Selej M, Burger CD, Frantz RP. Predicting Survival in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension: The REVEAL Risk Score Calculator 2.0 and Comparison With ESC/ERS-Based Risk Assessment Strategies. Chest. 2019 Aug;156(2):323-337. doi: 10.1016/j.chest.2019.02.004.
9. Boucly A, Weatherald J, Savale L, et al. Risk assessment, prognosis and guideline implementation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2017;50(2).
10. Hoeper MM, Kramer T, Pan Z, et al. Mortality in pulmonary arterial hypertension: prediction by the 2015 European pulmonary hipertensión guidelines risk stratification model. Eur Respir J. 2017;50(2).
11. Vachiéry JL, Galiè N, Barberá JA, Frost AE, Ghofrani HA, Hoeper MM, McLaughlin VV, Peacock AJ, Simonneau G, Blair C, Miller KL, Langley J, Rubin LJ; AMBITION Study Group. Initial combination therapy with ambrisentan + tadalafil on pulmonary arterial hypertension‒related hospitalization in the AMBITION trial. J Heart Lung Transplant. 2019 Feb;38(2):194-202. doi: 10.1016/j.healun.2018.11.006.
12. Sitbon O, Bosch J, Cottreel E, Csonka D, de Groote P, Hoeper MM, Kim NH, Martin N, Savale L, Krowka M. Macitentan for the treatment of portopulmonary hypertension (PORTICO): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 4 trial. Lancet Respir Med. 2019 Jul;7(7):594-604. doi: 10.1016/S2213-2600(19)30091-8.
13. Taniguchi Y, Jaïs X, Jevnikar M, Boucly A, Weatherald J, Brenot P, Planche O, Parent F, Savale L, Fadel E, Montani D, Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Predictors of survival in patients with not-operated chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant. 2019 Aug;38(8):833-842. doi: 10.1016/j.healun.2019.04.006.
14. Brenot P, Jaïs X, Taniguchi Y, Garcia Alonso C, Gerardin B, Mussot S, Mercier O, Fabre D, Parent F, Jevnikar M, Montani D, Savale L, Sitbon O, Fadel E, Humbert M, Simonneau G. French experience of balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019 May 18;53(5). pii: 1802095. doi: 10.1183/13993003.02095-2018.
15. Inami T, Kataoka M, Kikuchi H, Goda A, Satoh T. Balloon pulmonary angioplasty for symptomatic chronic thromboembolic disease without pulmonary hypertension at rest. Int J Cardiol. 2019 Aug 15;289:116-118. doi: 10.1016/j.ijcard.2019.04.080.

Comentario del Dr. Ignacio Hernández González

Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Valladolid. Residencia de Cardiología en la Fundación Jiménez Díaz. Fellow en Hipertensión Pulmonar e Insuficiencia Cardiaca en el Hospital Doce de Octubre. Diplomatura en Estadística por la Universidad Autónoma de Barcelona. Máster en Hipertensión Pulmonar por la Universidad Francisco de Vitoria. Actualmente cardiólogo en la Fundación Jiménez Díaz. Coordinador Comunidad HAP.