Hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda en 2026: nuevas estrategias y perspectivas

La hipertensión pulmonar (HP) asociada a cardiopatía izquierda es la forma más prevalente de HP, representando entre el 65% y el 80% de todos los casos. Su prevalencia ha aumentado de 51 a 67 por 100.000 habitantes entre 2002 y 2012 en paralelo al incremento global de la insuficiencia cardiaca (IC), afectando a entre el 40% y el 72% de los pacientes con IC con FEVI reducida (ICFEr) y entre el 36% y el 83% de los pacientes con IC con FEVI preservada (ICFEp). A pesar de esta enorme carga de morbimortalidad, carece de tratamiento farmacológico o intervencionista aprobado específicamente, más allá del manejo óptimo de la cardiopatía subyacente.

La guía clínica aparece fragmentada entre cardiología, neumología y patología valvular, dejando al clínico sin un marco unificado de actuación. Esta revisión de vanguardia sintetiza la clasificación hemodinámica actualizada, la fisiopatología, los retos diagnósticos, el fracaso sistemático de los fármacos para la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y el panorama emergente de estrategias farmacológicas e invasivas con mayor potencial terapéutico, proponiendo además un marco de referencia para el diseño de futuros ensayos clínicos.

Clasificación hemodinámica actualizada: nuevos umbrales y fenotipos

La definición hemodinámica ha evolucionado de forma sustancial. El umbral de presión arterial pulmonar media (PAPm) fue reducido de ≥25 a >20 mm Hg, y el de resistencias vasculares pulmonares (RVP), de 3 a 2 UW. La HP por cardiopatía izquierda se define por PAPm >20 mm Hg con presión de oclusión de la arteria pulmonar (POAP) >15 mm Hg en reposo. Cuando las RVP son ≤2 UW se habla de hipertensión poscapilar aislada (IpcPH); con RVP >2 UW, de hipertensión poscapilar combinada (CpcPH). Este último fenotipo implica remodelado arterial pulmonar, mayor sobrecarga del ventrículo derecho (VD) y una mortalidad 2,5 veces superior respecto a la IpcPH. La adopción del umbral de RVP ≥2,2 UW identifica aproximadamente un 55% más de pacientes en riesgo en comparación con el umbral clásico de 3 UW.

Fisiopatología: de la presión auricular izquierda al remodelado vascular y la disfunción del ventrículo derecho

La elevación crónica de la presión auricular izquierda —por disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo o valvulopatía— se transmite de forma retrógrada a través de las venas pulmonares, desencadenando engrosamiento íntimo, hipertrofia medial y, en última instancia, HP establecida. Paralelamente, el daño endotelial genera un desequilibrio entre vasoconstrictores —endotelina-1, angiotensina II, aldosterona— y vasodilatadores —óxido nítrico, prostaciclina—, favoreciendo la vasoconstricción sostenida y el remodelado vascular mediante proliferación de células musculares lisas y fibrosis perivascular mediada por citocinas proinflamatorias como la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral alfa.

Con el aumento progresivo de las RVP, el VD experimenta sobrecarga de presión, se dilata y transita de su forma normal de semiluna a esférica, desarrollando insuficiencia tricuspídea funcional y desacoplamiento VD-arteria pulmonar. En la CpcPH, la disfunción contráctil del VD compromete irreversiblemente el gasto cardiaco. Los factores metabólicos sistémicos —obesidad, resistencia a la insulina, síndrome metabólico— contribuyen de forma sustancial al desarrollo de HP en la ICFEp mediante inflamación derivada del tejido adiposo y señalización proinflamatoria por IL-6/STAT3, constituyendo dianas terapéuticas emergentes.

Diagnóstico: retos y estrategia escalonada

La HP por cardiopatía izquierda sigue estando infradiagnosticada por la superposición fenotípica con otros grupos de HP y la frecuente coexistencia de comorbilidades como apnea obstructiva del sueño, fibrilación auricular y obesidad. Una clasificación errónea como HAP puede resultar perjudicial: los fármacos vasodilatadores pulmonares incrementan el retorno venoso pulmonar a un ventrículo izquierdo y una aurícula no distensibles, con riesgo de edema pulmonar, retención hidrosalina y deterioro de la función renal.

El diagnóstico se apoya en tres pilares. La ecocardiografía estima la probabilidad de HP mediante la velocidad de regurgitación tricuspídea (VRT): >3,4 m/s indica alta probabilidad, y entre 2,9 y 3,4 m/s, probabilidad intermedia; sin embargo, la VRT no es medible en más de la mitad de los pacientes con enfermedad pulmonar avanzada y carece de especificidad para distinguir IpcPH de CpcPH o HAP. El cateterismo cardiaco derecho es el patrón oro para la clasificación definitiva. Cuando la POAP se sitúa entre 12 y 15 mm Hg o hay alta sospecha clínica con parámetros borderline, las maniobras provocadoras —cateterismo con ejercicio, infusión rápida de 500 ml de suero salino, elevación pasiva de piernas— son determinantes: una POAP ≥25 mm Hg en decúbito supino, ≥20 mm Hg en sedestación o una pendiente POAP/gasto cardiaco >2 mm Hg/L/min durante el ejercicio apoyan el diagnóstico. Las puntuaciones de probabilidad pretest —H2FPEF, HFA-PEFF, HFpEF-ABA— facilitan la selección de pacientes para pruebas invasivas. Los péptidos natriuréticos (NT-proBNP y BNP) predicen el pronóstico pero no distinguen entre HP precapilar y poscapilar.

Por qué fracasan los fármacos para la HAP en la HP por cardiopatía izquierda

Las guías ESC/ERS 2022 y el consenso OMS 2024 establecen que los fármacos para la HAP están contraindicados en la HP por cardiopatía izquierda. Los antagonistas de los receptores de endotelina no han demostrado beneficio en ningún ensayo aleatorizado en este grupo y se asocian a retención hidrosalina y eventos cardiacos adversos. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 —sildenafilo, tadalafilo— han ofrecido señales positivas en estudios pequeños y seleccionados, pero el ensayo SilHF con sildenafilo en ICFEr y el ensayo PASSION con tadalafilo en CpcPH con ICFEp se interrumpieron precozmente por ausencia de beneficio o señal de daño. Los estimuladores de la guanilato ciclasa soluble como el riociguat no redujeron la PAPm en la ICFEr y, en ICFEp, mejoraron parámetros hemodinámicos sin traducción funcional ni en calidad de vida, con mayor tasa de abandonos que el placebo en el ensayo haemoDYNAMIC. El epoprostenol incrementó la mortalidad en el ensayo FIRST en ICFEr grave con HP. Este patrón consistente se explica por la heterogeneidad de los ensayos, la ausencia de confirmación hemodinámica invasiva y la extrapolación inapropiada de la fisiopatología de la HAP a un síndrome hemodinámicamente opuesto.

Tratamientos actuales de la cardiopatía izquierda con impacto sobre la HP

Los diuréticos constituyen la primera línea para optimizar el precarga del VD, reducir la POAP y la PAPm y mejorar la distensibilidad arterial pulmonar. El sacubitril/valsartán ha reducido la PAPm y la POAP en estudios pequeños en ICFEr e ICFEp, con recuperación del efecto tras la retirada del fármaco en la monitorización con CardioMEMS. La empagliflozina reduce la presión en la arteria pulmonar en ICFEr e ICFEp según los datos del ensayo EMBRACE-HF. La dapagliflozina atenúa la HP de esfuerzo, mejora la POAP, la presión auricular derecha y la PAPm, y optimiza el acoplamiento VD-arteria pulmonar durante el ejercicio en ICFEp. La finerenona redujo la PAPm y atenuó el remodelado vascular pulmonar en modelos preclínicos. El vericiguat redujo la mortalidad cardiovascular y las rehospitalizaciones en ICFEr, aunque sin datos específicos en HP por cardiopatía izquierda. La monitorización ambulatoria de la presión arterial pulmonar con CardioMEMS para guiar el ajuste de diuréticos, evidenciada en el ensayo CHAMPION, redujo los eventos de IC independientemente del fenotipo hemodinámico de HP.

Estrategias farmacológicas emergentes

Los análogos de larga acción de la relaxina-2 —TX45, AZD3427 y volenrelaxina— ejercen efectos vasodilatadores, antifibróticos y antiinflamatorios con administración subcutánea. TX45 redujo la POAP un 19% en la población global y las RVP más de un 30% en la CpcPH en un estudio fase 1B con 19 pacientes con HP-ICFEp, con mayor ganancia de gasto cardiaco en los pacientes con RVP más elevadas. El ensayo APEX evaluará TX45 en 180 pacientes en fase 2, y Re-PHIRE evaluará AZD3427 en 220 pacientes. Volenrelaxina, en cambio, se asoció a un riesgo 2 veces superior de hospitalización por IC y a un incremento del NT-proBNP del 24,5% en 332 pacientes con ICFEp, lo que motivó la interrupción del ensayo.

El levosimendan —sensibilizante del calcio con efecto inotrópico y vasodilatador pulmonar/sistémico— redujo la POAP integrada en reposo y ejercicio en 3,9 mm Hg y aumentó la prueba de 6 minutos marcha en 29,3 m en el ensayo HELP-PH-HFpEF, aunque sin alcanzar el objetivo primario de reducción de POAP en el pico de ejercicio. El ensayo LEVEL está evaluando levosimendan oral en 230 pacientes con HP-ICFEp confirmada invasivamente durante 12 semanas. El HS135 —proteína trampa para activinas y factores de diferenciación del crecimiento— se evalúa en un ensayo fase 1B con seguimiento hemodinámico ambulatorio. Entre los enfoques metabólicos, la dapagliflozina ha mostrado reducciones de la presión arterial pulmonar en reposo y ejercicio, acopladas a reducciones de la grasa visceral. Los ensayos en curso con metformina, inhibición de la ROCK y análogos del receptor de GLP-1 completan un pipeline terapéutico de creciente diversidad mecanística.

Estrategias invasivas en investigación

La desnervación de la arteria pulmonar mediante catéter de ablación por radiofrecuencia reduce la hiperactividad simpática perivascular. En el ensayo PADN-5 con 98 pacientes con CpcPH, superó al sildenafilo a los 6 meses —incremento de la P6MM de 83 m frente a 15 m, reducción de las RVP del 30% frente al 3,4%, menor tasa de eventos clínicos— con beneficios hemodinámicos sostenidos a 3 años y una reducción casi del 50% del NT-proBNP. El ensayo pivotal y cegado PULSE-LHD está reclutando 500 pacientes con CpcPH para comparar desnervación frente a procedimiento simulado como añadido al tratamiento optimizado, con seguimiento a 2 años y objetivo primario compuesto de muerte cardiovascular, trasplante, implante de asistencia ventricular, hospitalizaciones por IC y eventos de empeoramiento ambulatorio.

El sistema Aria CV —balón endovascular implantable en la arteria pulmonar principal— aumenta la distensibilidad arterial pulmonar: en 8 pacientes redujo la presión de pulso 5,6 mm Hg, aumentó la distensibilidad un 23% y mejoró el acoplamiento VD-vascular un 40%. Los shunts auriculares transcatéter —Corvia IASD-II, V-Wave, Alleviant y APTURE— persiguen reducir la presión auricular izquierda creando una comunicación izquierda-derecha. Los resultados neutrales de los ensayos de fase 3 con Corvia y V-Wave han conducido a una mejor selección de pacientes: los sujetos sin enfermedad vascular pulmonar latente constituyen el subgrupo con mayor probabilidad de beneficio. El sistema APTURE —shunt hacia el seno coronario sin implante en el septo— mostró mejoría funcional sostenida a 2 años con todos los shunts permeables en una cohorte de 54 pacientes.

Mensajes clave

• La HP por cardiopatía izquierda es la forma más prevalente de HP, afecta a entre el 40% y el 83% de los pacientes con IC y conlleva un pronóstico significativamente peor en el fenotipo CpcPH, con una mortalidad 2,5 veces superior a la de la IpcPH.
• No existe ningún fármaco ni dispositivo aprobado específicamente para esta entidad; los fármacos para la HAP están contraindicados por riesgo de edema pulmonar, retención hidrosalina y deterioro renal.
• El cateterismo cardiaco derecho, con maniobras provocadoras cuando sea necesario, es imprescindible para la clasificación hemodinámica fiable; la ecocardiografía no distingue de forma suficientemente precisa entre IpcPH, CpcPH y HAP en el paciente individual.
• Los iSGLT2 —empagliflozina y dapagliflozina—, el sacubitril/valsartán y la finerenona ofrecen señales prometedoras de reducción de presiones pulmonares y mejora del acoplamiento VD-arteria pulmonar, aunque requieren validación en ensayos dedicados con fenotipado hemodinámico estricto.
• La desnervación de la arteria pulmonar y los shunts auriculares transcatéter representan las estrategias invasivas con mayor evidencia actual, pendientes de confirmación en ensayos pivotales de gran tamaño como PULSE-LHD.

Relevancia y aplicación clínica

La HP por cardiopatía izquierda constituye un reto diagnóstico y terapéutico de primer orden. Los cardiólogos deben incorporar de forma sistemática la evaluación hemodinámica invasiva en pacientes con IC y signos de HP, utilizando tanto el cateterismo en reposo como las maniobras provocadoras, para evitar clasificaciones erróneas que pueden derivar en tratamientos con potencial de daño. El cambio de paradigma que propone esta revisión —desde el enfoque centrado en la ecocardiografía hacia una estrategia multidimensional guiada por el fenotipo— es especialmente relevante en el paciente con ICFEp pluripatológico, donde la distinción entre IpcPH y CpcPH condiciona el pronóstico y, en un futuro próximo, la selección terapéutica.

En la práctica diaria, la optimización de los tratamientos de base —diuréticos, sacubitril/valsartán, iSGLT2— constituye el pilar actual, con un perfil de eficacia secundaria sobre las presiones pulmonares de creciente interés. La desnervación de la arteria pulmonar, con los resultados del PADN-5 y el inicio del reclutamiento del ensayo PULSE-LHD, podría convertirse en la primera intervención invasiva con indicación validada en la CpcPH. El progreso del campo exige el diseño de ensayos con fenotipado hemodinámico estricto, endpoints compuestos funcionalmente relevantes y diferencias mínimas clínicamente importantes definidas específicamente para esta entidad, abandonando de forma definitiva la extrapolación desde estudios en HAP o IC sin componente pulmonar hemodinámicamente significativo. La colaboración multidisciplinar entre cardiología, neumología y especialistas en HP, apoyada en grandes registros con fenotipado profundo, representa la vía más directa hacia la primera aprobación regulatoria de terapias específicas para esta forma de HP.