Introducción
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad crónica y grave caracterizada por la remodelación del lecho vascular pulmonar, que conduce a un aumento de la resistencia vascular pulmonar, pudiendo evolucionar a insuficiencia ventricular derecha y muerte. Actualmente disponemos de tratamientos vasodilatadores pulmonares (inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5, antagonistas del receptor de endotelina, estimuladores de la guanilato ciclasa soluble y análogos de la prostaciclina) que han demostrado sobre todo retraso hasta el empeoramiento clínico en la mayoría de los casos.
Sotatercept, un inhibidor de señalización de activina que se encarga de restaurar el equilibrio entre vías proliferativas y antiproliferativas en la vasculatura pulmonar ayuda a revertir el remodelado vascular pulmonar, característica principal de la enfermedad. En el ensayo fase 3 STELLAR, añadir sotatercept al tratamiento de base en pacientes con HAP (hasta 60% de pacientes en tratamiento con fármacos de la vía de la prostaciclina) en clase funcional II o III de la OMS mejoró la distancia recorrida en el test de la marcha de 6 minutos y disminuyó el riesgo de eventos de empeoramiento clínico en un 84%.
El estudio ZENITH trata de evaluar el efecto de sotatercept sobre eventos clínicos mayores en pacientes con HAP con un perfil de riesgo elevado.
Diseño del estudio
Estudio de fase 3, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en pacientes con HAP de alto riesgo, definidos por una puntuación ≥9 en el REVEAL Lite 2 y clase funcional III o IV de la OMS, a pesar de recibir terapia combinada en dosis máximas toleradas. Los participantes fueron asignados al azar para recibir sotatercept subcutáneo o placebo cada 21 días.
Se incluyeron pacientes con HAP idiopática, hereditaria, asociada a drogas y toxinas, asociada a enfermedad del tejido conectivo o HAP asociada a cortocircuidos sistémico pulmonares simples reparados. Se excluyen pacientes con HAP asociada a hipertensión portal, VIH o EVOP.
El objetivo primario fue un compuesto de muerte, trasplante pulmonar o hospitalización por empeoramiento de la HAP. Entre los objetivos secundarios se incluyeron la supervivencia global, la mejora en parámetros hemodinámicos, biomarcadores, clase funcional y calidad de vida.
Resultados
Se incluyeron un total de 172 pacientes (86 en cada grupo). Todos ellos en doble o triple terapia y el 59.3% con análogos de prostaciclina (epoprostenol o treprostinil). El tratamiento con sotatercept se asoció con una reducción significativa del objetivo primario (17.4% en el grupo sotatercept vs 54.7% en el grupo placebo; HR 0.24 IC 0.13-0.43; p<0.001). Esta diferencia llevó a una interrupción precoz del essayo debido al beneficio demostrado.
Además de reducir el riesgo de eventos mayores, sotatercept mejoró NT-proBNP, la resistencia vascular pulmonar, la presión de arteria pulmonar media y clase funcional. También se observó un aumento en la distancia recorrida en el test de la marcha.
Discusión
El estudio ZENITH representa un avance importante en el tratamiento de pacientes con HAP en situación de alto riesgo (≥9 en el REVEAL Lite 2 y clase funcional III o IV). Todos los pacientes del estudio se encontraban en tratamiento combinado y más de la mitad incluían prostaciclinas sistémicas.
En este contexto, añadir sotatercept como nueva vía terapéutica (con un mecanismo diferente al de los vasodilatadores clásicos) consiguió reducir en un 76% el riesgo de muerte, trasplante pulmonar o ingreso hospitalario por empeoramiento de la HAP. Este beneficio fue tan claro que el estudio se interrumpió antes de tiempo.
Además, sotatercept mejoró varios indicadores clave: biomarcadores como NT-proBNP, parámetros hemodinámicos y capacidad funcional. Estos resultados sugieren que este fármaco no solo mejora síntomas, sino que puede modificar la evolución de la enfermedad.
Estos hallazgos respaldan el papel emergente de sotatercept como una terapia dirigida al remodelado vascular, más allá del enfoque puramente vasodilatador. Aunque quedan por determinar los efectos a largo plazo, ZENITH confirma que modular la señalización de la familia TGF-β puede traducirse en beneficios clínicos sustanciales, incluso en pacientes gravemente comprometidos.
Referencias:
Rafael Bravo Marqués
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