Estenosis aórtica grave e iSGLT2: qué muestra la válvula extraída en el estudio VALVE-AS

Ningún fármaco ha demostrado hasta hoy que frene la estenosis aórtica. Las estatinas fracasaron en tres ensayos aleatorizados, y la guía vigente sigue diciendo lo mismo que hace veinte años: cuando la válvula se estrecha, sólo queda sustituirla. Por eso llama la atención un trabajo que, en lugar de medir gradientes en el ecocardiógrafo, ha ido a mirar la válvula por dentro.

El estudio VALVE-AS, publicado en JACC: Basic to Translational Science [1], recogió las válvulas de 83 pacientes intervenidos de recambio valvular aórtico quirúrgico y comparó su biología según tomaran o no un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2). Es la primera vez que se hace algo así en tejido valvular humano con esta profundidad.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora del tratamiento médico de la estenosis aórtica
2. Cómo se hizo el estudio VALVE-AS
3. Qué se encontró en la válvula
4. La huella metabólica, y hasta dónde aguanta
5. Un detalle del gradiente que conviene no leer al revés
6. Lo que este estudio todavía no responde

Lo que sabíamos hasta ahora del tratamiento médico de la estenosis aórtica

La estenosis aórtica calcificada dejó hace tiempo de considerarse un desgaste pasivo. Hoy se entiende como un proceso activo en el que la lesión endotelial, el depósito de lipoproteínas, la infiltración de monocitos y el estrés oxidativo empujan a las células intersticiales valvulares hacia un fenotipo osteoblástico que calcifica el velo. Puedes repasar todo ese mecanismo en nuestra revisión sobre estenosis aórtica calcificada.

Que el proceso se parezca a la aterosclerosis hizo pensar que las estatinas servirían. No sirvieron. El estudio SALTIRE con atorvastatina [8], el estudio SEAS con simvastatina y ezetimiba [9] y el estudio ASTRONOMER con rosuvastatina [10] fueron los tres neutros sobre la progresión valvular. La guía ESC/EACTS 2025 de valvulopatías [4] lo recoge sin matices en su apartado de tratamiento médico:

Hasta la fecha no se ha demostrado que ningún tratamiento médico influya en la historia natural de la estenosis aórtica. Ni las estatinas, que mostraron efectos favorables en estudios preclínicos, ni las sustancias dirigidas contra las vías de calcificación alteran la progresión de la enfermedad.

Guía ESC/EACTS 2025 de valvulopatías, apartado 8.3

Sobre los iSGLT2 había tres señales sueltas. El estudio DapaTAVI aleatorizó a 1.257 pacientes después del TAVI y redujo la variable combinada de muerte por cualquier causa o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca del 20,1% al 15,0% al año, con un cociente de riesgos de 0,72 (IC 95% 0,55–0,95; P = 0,02) [2], y ya lo comentamos al detalle en su día en nuestro análisis del estudio DapaTAVI. Una emulación de ensayo diana sobre 11.698 pacientes con estenosis no grave encontró menos progresión a estenosis grave entre los tratados, 4,6% frente a 10,9%, con un cociente de riesgos ajustado de 0,61 (IC 95% 0,39–0,94; P = 0,03) [3]. Y una cohorte emparejada por propensión describió menos degeneración estructural de las bioprótesis a 10 años, 29,0% frente a 54,1% [6].

Lo que faltaba era el eslabón de en medio: saber si algo de eso se ve realmente en el tejido de la válvula.

Cómo se hizo el estudio VALVE-AS

Se trata de una cohorte prospectiva multicéntrica internacional, con centros de Roma, Nápoles y Aalst, que incluyó pacientes con estenosis aórtica calcificada grave remitidos a recambio valvular quirúrgico entre julio de 2024 y agosto de 2025. De los 99 que firmaron el consentimiento quedaron 83 con tejido y muestras suficientes: 21 (25,3%) tomaban un iSGLT2 desde al menos un mes antes del ingreso (13 empagliflozina, 8 dapagliflozina) y 62 (74,7%) recibían otro tratamiento hipoglucemiante.

Durante la cirugía se recogieron los velos valvulares extraídos y una muestra de sangre venosa. Sobre el tejido se hizo expresión génica por PCR cuantitativa, y en un subgrupo de 18 pacientes (9 y 9) metabolómica global y metabolómica espacial por imagen de espectrometría de masas. Todos los análisis de laboratorio se hicieron con enmascaramiento de los datos clínicos.

Conviene fijar quiénes eran estos pacientes, porque condiciona todo lo demás: 68,7 ± 7 años de media, 62,7% varones, con una fracción de eyección media del 56% ± 8% y un área valvular media de 0,79 ± 0,19 cm². Los tratados con iSGLT2 tenían más diabetes (57,1% frente a 29,0%; P = 0,020), más dislipemia (85,7% frente a 58,1%; P = 0,022) y peor función renal (creatinina 1,2 ± 0,7 frente a 0,9 ± 0,3 mg/dL; P = 0,041). Es decir, el grupo tratado partía con más comorbilidad, no con menos.

Qué se encontró en la válvula

El SGLT2 y el SGLT1 se expresan en el tejido valvular de todos los pacientes analizados, cosa que ya de por sí tiene interés: la válvula aórtica no es un tejido inerte para este eje. Y en los tratados esa expresión estaba muy reducida, junto con la del transportador GLUT4 y la del intercambiador sodio-hidrógeno.

Los valores son medianas [Q1–Q3] de expresión relativa del ARN mensajero, normalizada al gen de control y expresada en unidades arbitrarias. Lo que importa no es la cifra absoluta sino la dirección y su consistencia.

El patrón se completa con un giro de los reguladores metabólicos: PPARα más alto en los tratados (1,1 [0,8–1,4] frente a 0,6 [0,3–0,9]; P < 0,001) y PPARγ más bajo (2,2 [1,2–2,9] frente a 3,2 [1,6–4,6]; P = 0,026), lo que apunta hacia un uso oxidativo del sustrato en lugar de una señalización lipogénica. En sangre, la interleucina 6 circulante también fue menor entre los tratados (P < 0,001), mientras que el GDF-15 no cambió.

Los marcadores clásicos de fibrosis no se movieron: ni el colágeno, ni el TGF-β en el tejido, ni la galectina-3 en plasma. Sí bajaron el propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I (P = 0,001) y la proadrenomedulina regional media (P = 0,017), y subió la serpina-4 (P = 0,011). El NT-proBNP medido en el mismo momento quirúrgico fue menor entre los tratados (P = 0,002), aunque el péptido natriurético de la analítica de ingreso no difería entre grupos (P = 0,94).

Un detalle que ordena la interpretación: la expresión valvular de SGLT2 no se correlacionó con la velocidad pico (r = 0,11; P = 0,37), ni con el gradiente medio (r = 0,13; P = 0,26), ni con el área valvular (r = 0,003; P = 0,98), ni con la fracción de eyección (r = 0,09; P = 0,45). Sí lo hizo, y de forma moderada, con la inflamación tisular: NF-κB con r = 0,47 (P < 0,001). El eje se comporta como un marcador de actividad inflamatoria local, no de gravedad hemodinámica.

Esto contrasta de forma útil con el estudio BIO-AS, del mismo grupo, donde la expresión miocárdica de SGLT2 sí estaba aumentada en el fenotipo de bajo flujo y bajo gradiente y se correlacionaba con TGF-β (r = 0,72) y colágeno (r = 0,73) [5]. La válvula y el miocardio no se comportan igual, y conviene no mezclarlos.

La huella metabólica

En los 18 pacientes con metabolómica, el análisis de componentes principales separó los dos grupos con claridad, con el primer componente explicando el 56,6% de la varianza, y la agrupación jerárquica los ordenó en dos bloques limpios de nueve. Se identificaron 34 metabolitos modulados, 33 de ellos en direcciones opuestas entre grupos.

Aquí hace falta una precisión que no todo el mundo hará al leer el resumen. El trabajo publica las p ajustadas por comparaciones múltiples, y sólo dos vías superan el ajuste de Holm: el metabolismo de la histidina (Holm 0,001) y el del glutatión (Holm 0,035). Con el criterio de tasa de falsos descubrimientos aguantan cinco, añadiendo purinas, biosíntesis de arginina y biosíntesis de aminoácidos ramificados. El metabolismo de los glicerofosfolípidos, que aparece nombrado entre las vías significativas, se queda fuera con los dos criterios (Holm 0,74; tasa de falsos descubrimientos 0,113). La señal robusta, por tanto, es la del eje redox y el metabolismo de aminoácidos, no la del remodelado de fosfolípidos.

La metabolómica espacial añade algo que un análisis de tejido homogeneizado no puede dar. El ácido araquidónico, precursor de mediadores proinflamatorios, fue el metabolito más aumentado en las válvulas de los no tratados. Y la taurina, un antioxidante endógeno, fue el más reducido en ese mismo grupo, junto con el glutatión. Las dos cosas apuntan en la misma dirección que el resto del trabajo.

Un detalle del gradiente que conviene no leer al revés

Los pacientes tratados con iSGLT2 llegaron al quirófano con una velocidad pico menor (3,8 ± 0,8 frente a 4,2 ± 0,7 m/s; P = 0,005) y un gradiente medio menor (40 ± 12 frente a 47 ± 13 mmHg; P = 0,025). Es tentador leerlo como estenosis menos grave.

No lo es. El área valvular era idéntica en los dos grupos (0,8 ± 0,2 cm²; P = 0,53), igual que el área indexada. Y en el grupo tratado el volumen latido indexado era numéricamente menor (38 ± 8 frente a 44 ± 14 mL/m²) y la fracción de eyección también (53% ± 9% frente a 57% ± 7%; P = 0,067). Con la misma área y menos flujo, el gradiente baja sin que la válvula esté mejor. Es el patrón clásico que obliga a no gradar una estenosis aórtica sólo por el gradiente, y aquí funciona como recordatorio dentro del propio trabajo.

Lo que este estudio todavía no responde

Lo que aporta el estudio VALVE-AS es un mecanismo plausible medido en tejido humano, no una razón para cambiar una prescripción. Merece la pena separar bien las tres cosas que quedan abiertas.

• La dirección de la flecha no está establecida. Los tratados tenían menos SGLT2 valvular, pero también más diabetes, más dislipemia y peor filtrado. Que un tejido con menos inflamación sea la consecuencia del fármaco, o que ambos hallazgos compartan una causa común, no puede distinguirse con este diseño.
• Las válvulas se recogieron demasiado tarde. Todas venían de una estenosis ya grave y quirúrgica. Si el efecto existe y se ejerce sobre la calcificación temprana, este es el peor momento posible para buscarlo. Los propios autores lo señalan, y añaden que no midieron ningún marcador osteogénico como el Runx2: la MMP-9 y la MMP-12 hablan de recambio de matriz, no de carga de calcio.
• Nadie está midiendo la válvula en los ensayos en marcha. Este es el punto que más nos llama la atención al mirar los registros. Hay al menos cinco ensayos de iSGLT2 en estenosis aórtica, entre ellos ENAVO-TAVR con 1.040 pacientes, RELIEF-AS con 445 y EMPAVR con 206. Todos tienen como variable principal la masa ventricular izquierda, el volumen extracelular miocárdico o una combinada de acontecimientos clínicos. En ninguno aparece la velocidad pico, el área valvular ni el calcio valvular, ni como variable principal ni como secundaria. Y tres de los cinco aleatorizan después de sustituir la válvula, cuando ya no queda válvula nativa que estudiar.

Dicho de otro modo: el trabajo señala hacia la biología del velo, y el programa de investigación que hay montado mira al ventrículo. Si la hipótesis que abre este estudio se quiere contestar, hará falta un ensayo que aleatorice en estenosis aórtica ligera o moderada y mida progresión valvular con ecocardiografía seriada y calcio por tomografía. Ese ensayo no existe todavía.

Vale la pena recordar además que la guía ESC/EACTS 2025 de valvulopatías, publicada cinco meses después del estudio DapaTAVI, no menciona la dapagliflozina en ningún punto de su texto y no incorpora ninguna recomendación sobre iSGLT2 en el capítulo de estenosis aórtica. La distancia entre la señal biológica y una recomendación con clase y nivel de evidencia sigue siendo grande.

Mensajes clave

• El SGLT2 y el SGLT1 se expresan en el tejido de la válvula aórtica estenótica de todos los pacientes analizados, y su expresión se asocia a la inflamación local (NF-κB, r = 0,47) pero no a la gravedad hemodinámica.
• En los tratados con iSGLT2 el tejido valvular mostró menos NF-κB, menos IL-6, menos MMP-9 y MMP-12, más SOD2 y un giro de PPARγ hacia PPARα, pese a que ese grupo tenía más comorbilidad.
• De las vías metabólicas modificadas, sólo el metabolismo de la histidina y el del glutatión superan el ajuste de Holm por comparaciones múltiples.
• El menor gradiente de los tratados no indica menos estenosis: el área valvular era la misma y el flujo era menor.
• Es una cohorte observacional de 21 pacientes tratados, con válvulas ya en fase quirúrgica. No modifica ninguna indicación ni justifica prescribir un iSGLT2 por la estenosis aórtica.

Relevancia y aplicación clínica

Para tu consulta de mañana, este trabajo no cambia nada. Si tienes delante a un paciente con estenosis aórtica grave y diabetes, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica, el iSGLT2 ya está indicado por esas razones y no hay que añadir ninguna. Y si el paciente no tiene ninguna de las tres, este estudio no da motivo para empezarlo.

Donde sí cambia algo es en cómo lees el conjunto. Hasta ahora las señales sobre iSGLT2 y válvula aórtica eran epidemiológicas y podían explicarse por confusión. Que en tejido humano aparezca un patrón coherente de menos inflamación, menos recambio de matriz y mejor perfil redox, y que además esa señal aguante en el eje del glutatión tras corregir por comparaciones múltiples, convierte la hipótesis en algo que merece un ensayo bien diseñado. Puedes repasar el perfil completo del fármaco más estudiado en nuestra ficha de dapagliflozina.

Hay una consecuencia práctica que sí puedes aplicar hoy, y no tiene que ver con el fármaco. Si sigues a un paciente con estenosis aórtica que ha empezado un iSGLT2 y observas que su gradiente medio baja, no concluyas que la válvula ha mejorado sin mirar el volumen latido indexado y el área valvular. La caída del gradiente por descenso del flujo se parece mucho a una mejoría y significa lo contrario.

El estudio VALVE-AS deja la estenosis aórtica en un sitio distinto del que ocupaba: por primera vez hay una diana molecular medida en la propia válvula humana, y un fármaco disponible, la dapagliflozina, que ya se sabe manejar en estos pacientes. Falta el ensayo que aleatorice antes de que el velo esté calcificado y mida la válvula, no sólo el ventrículo.

Preguntas frecuentes

¿Los iSGLT2 frenan la estenosis aórtica?
No está demostrado. Hay señales observacionales de menor progresión y ahora un patrón biológico favorable en el tejido valvular, pero ningún ensayo aleatorizado ha medido la progresión de la estenosis con estos fármacos como variable principal.

¿Hay que prescribir un iSGLT2 a un paciente con estenosis aórtica?
Sólo si lo tiene indicado por otro motivo: diabetes tipo 2, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal crónica. La estenosis aórtica no es hoy una indicación, y ninguna guía la recoge.

¿Qué se sabe sobre iSGLT2 después de un TAVI?
El estudio DapaTAVI mostró que la dapagliflozina reduce la variable combinada de muerte o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca al año en pacientes de alto riesgo de acontecimientos por insuficiencia cardíaca tras el procedimiento. Eso ocurre con la válvula ya sustituida y no informa sobre la progresión de la enfermedad valvular.

¿Por qué un gradiente bajo no siempre significa estenosis menos grave?
Porque el gradiente depende del flujo que atraviesa la válvula. Con una fracción de eyección o un volumen latido reducidos, el gradiente cae aunque el área valvular siga siendo pequeña. Por eso se valoran juntos el área, el área indexada, el volumen latido indexado y la función ventricular.

Bibliografía recomendada

1. Paolisso P, Scisciola L, Basilicata MG, Salviati E, Belmonte M, Delrue L, et al. SGLT2-inhibitors and molecular signatures of aortic valve remodeling in severe aortic stenosis: the Valve-AS study. JACC Basic Transl Sci. 2026;101658. PMID 42663337
2. Raposeiras-Roubin S, Amat-Santos IJ, Rossello X, González Ferreiro R, González Bermúdez I, Lopez Otero D, et al. Dapagliflozin in patients undergoing transcatheter aortic-valve implantation. N Engl J Med. 2025;392(14):1396-1405. PMID 40162639
3. Shah T, Zhang Z, Shah H, Fanaroff AC, Nathan AS, Parise H, et al. Effect of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on the progression of aortic stenosis. JACC Cardiovasc Interv. 2025;18(6):738-748. PMID 39985508
4. Praz F, Borger MA, Lanz J, Marin-Cuartas M, Abreu A, Adamo M, et al. 2025 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2025;46(44):4635-4736. PMID 40878295
5. Scisciola L, Paolisso P, Belmonte M, Gallinoro E, Delrue L, Taktaz F, et al. Myocardial sodium-glucose cotransporter 2 expression and cardiac remodelling in patients with severe aortic stenosis: the BIO-AS study. Eur J Heart Fail. 2024;26(2):471-482. PMID 38247224
6. Abbas MT, Awad K, Farina JM, Tamarappoo BK, Lee KS, Lester SJ, et al. The association between sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors and bioprosthetic aortic valve degeneration. JACC Adv. 2025;4(5):101750. PMID 40286382
7. Mazur P, Kopytek M, Natorska J. Emerging role of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in aortic stenosis. JACC Basic Transl Sci. 2026;11(7):101595. PMID 42284627
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10. Chan KL, Teo K, Dumesnil JG, Ni A, Tam J. Effect of lipid lowering with rosuvastatin on progression of aortic stenosis: results of the aortic stenosis progression observation: measuring effects of rosuvastatin (ASTRONOMER) trial. Circulation. 2010;121(2):306-314. PMID 20048204