Habitualmente, en los pacientes con endocarditis infecciosa (EI), el tratamiento antibiótico dura entre 4 y 6 semanas según se trate de una infección sobre válvula nativa o una prótesis valvular. Disminuir la duración del tratamiento antibiótico en la EI es un aspecto importante; podría acompañarse de menos costes, menos efectos secundarios, menos resistencia antibiótica y menos morbilidad en una población que cada vez es más anciana.
Nuestro grupo (Carmen Olmos como investigadora principal) lo intentó demostrar con un estudio nacional y multicéntrico (financiado con un FIS), pero fracasamos, tuvimos que pararlo por falta de reclutamiento y porque hubo tres recaídas, todas en el brazo de tratamiento corto y en pacientes con EI por enterococo (una de ellas complicada con un ictus embólico).
Estudio actual
En este ensayo prospectivo, internacional, multicéntrico, aleatorizado y abierto, los autores pretenden responder a la pregunta de si la estrategia de adaptar el tratamiento antibiótico a la respuesta clínica del paciente “estrategia terapéutica guiada por la respuesta clínica” puede acortar la duración del tratamiento antibiótico sin comprometer la seguridad del paciente.
Se trata de un estudio con 508 pacientes (edad media 70 años, 75,4% varones) con EI izquierda (63,2% aórtica), nativa o protésica (134; 26,4%) y clínica, biológica y ecocardiográficamente “estables”. Microorganismos: S. aureus (123; 24,2%), E. faecalis (94; 18,5%) y estreptococos (291; 57,3%). Los pacientes fueron aleatorizados a tratamiento según respuesta terapéutica (255) o tratamiento estándar (253). Antes de ser aleatorizados recibieron al menos 2-4 semanas de tratamiento antibiótico adecuado y un total de 168 pacientes (33,1%) ya habían sido intervenidos en cirugía cardiaca. Es decir, fueron aleatorizados tras la intervención.
La variable principal de “eficacia”, diseñada para demostrar superioridad, fue el número de días que los pacientes estaban vivos y sin recibir tratamiento antibiótico durante los 6 meses posteriores a la aleatorización. La variable principal de “seguridad”, diseñada para demostrar que no es inferior; es decir, no es peor que el tratamiento estándar, fue una variable compuesta: mortalidad por cualquier causa, cirugía cardiaca no planeada o embolias sintomáticas durante los 6 meses posteriores a la aleatorización. Las variables secundarias fueron las recaídas (clínica o por bacteriemia) y cada una de las componentes de la variable de seguridad por separado. Hubo un seguimiento clínico estrecho durante 6 meses.
Cada paciente se analizó en el grupo al que fue originalmente aleatorizado (principio de intención de tratar). Se realizó un análisis adicional de la variable principal de eficacia sólo entre quienes siguieron la estrategia asignada (los pacientes que “cruzaron” de la estrategia de respuesta clínica al tratamiento convencional fueron excluidos).
Resultados
La mediana de tiempo vivos sin antibiótico fue mayor en el grupo de tratamiento según respuesta clínica que en el grupo de tratamiento estándar: 183 vs 169 d (una diferencia de 13 d; p<0,001). La mediana de duración de tratamiento antibiótico total en los dos grupos fue de 26 d (IQ 18-30) vs 41 d (IQ 28-42) lo que supone una diferencia absoluta de 15 d.
La variable principal de seguridad ocurrió en 21 vs 27 pacientes, respectivamente (p<0,001) cumpliendo el criterio de no inferioridad. No hubo diferencias entre ambos grupos de tratamiento con respecto a la incidencia de muerte, cirugía cardiaca no planeada y embolias sintomáticas. Sin embargo, las recaídas ocurrieron en 13 pacientes (5,1%) vs 4 (1,6%), respectivamente; (p=0,04). Estás fueron más frecuentes en pacientes con EI por enterococos (6,4%).
Comentario
Lo primero que se me ocurre es felicitar a los autores por haber sido capaces de llevar a cabo un ensayo aleatorizado en el tratamiento de la endocarditis. Nuestro grupo lo ha intentado dos veces sin éxito.
Aunque es un estudio multicéntrico (13 hospitales); en realidad es un estudio fundamentalmente danés (11 hospitales de Dinamarca, uno de Suecia y otro de USA). Sólo un 5% (27) de los pacientes no era de Dinamarca.
La selección de los pacientes llama la atención. En 7 años y después de considerar a 1744 pacientes, reclutaron de forma consecutiva a 634 pacientes con EI izquierda. Unos se negaron a firmar, otros no dieron su consentimiento, 207 no tenían EI izquierda, 13% con HC negativos o un microorganismo “raro” , 130 tenían otros criterios de exclusión y otros eran inmunodeficientes.
De los que finalmente reclutaron, un 19,9% fueron excluidos porque o bien fallecieron (8) o no reunieron los criterios de estabilidad (118). Me atrevería a decir, por la experiencia de tratar a los pacientes que llegan con EI izquierda a un hospital terciario como el H. Clínico, que es probable que haya un sesgo de selección. En la Fig S1 llama la atención la gran diferencia que hay en el número aleatorizado de pacientes por hospital; en un hospital aleatorizaron 2 pacientes y en otro > 100. Quizá sea debido a que se han incluido hospitales terciarios y hospitales “regionales”.
Se trata de un grupo de pacientes de bajo riesgo: Sólo el 26% (134) son portadores de prótesis, la mayoría de las infecciones son por estreptococos (291, 57,3%), sólo 35 pacientes (6,8%) tenían vegetaciones > 9 mm, sólo un 19% (95 pacientes) tuvieron insuficiencia valvular moderada-severa y sólo un 33% (168) requirieron cirugía en el curso de la enfermedad.
No hay pacientes con EI por CONS (estafilococos coagulasa negativos); en realidad hay 2 endocarditis por S. epidermidis que fueron incluidos en el grupo de S. aureus. Es muy llamativa la ausencia de estos microorganismos. En la mayoría de las series son más frecuentes que los enterococos. No me lo explico y no se comenta en el artículo.
Hay mucha heterogeneidad en el tratamiento antibiótico de los pacientes y no siempre es correcto ( por ejemplo, en EI por enterococo: ampicilina sola en 9 pacientes, line y vanco en 2, peni y genta en 2, quinolona y vanco en 2, etc.) y 319 (63%) fueron tratados con tratamiento antibiótico secuencial de vía iv a vía oral. Es una cifra más alta de lo habitual posiblemente debido al número alto de pacientes con EI por estreptococos y porque los investigadores son unos entusiastas del “step-down” .
El hecho de considerar la recaída como una variable secundaria no es algo con lo que esté de acuerdo, pues una recaída en un paciente con EI es un evento muy importante, nada secundario.
El tiempo de seguimiento de 6 meses es un poco justo, especialmente para los pacientes con prótesis y dispositivos intracardiacos.
En el diagrama de análisis por subgrupos para ver si el efecto es consistente entre subgrupos no demuestra una clara diferencia estadísticamente significativa entre las dos estrategias, pero es interesante que el OR de los enterococos favorece la terapia estándar, aunque con un IC amplio, posiblemente por pocos eventos.
En resumen, es un artículo interesante que muestra que en algunos pacientes con EI por estreptococos o por S. aureus, de bajo riesgo, clínicamente estables y sin complicaciones se puede considerar acortar el tratamiento antibiótico. No creo que se deba acortar el tratamiento antibiótico de los pacientes con EI por enterococo.
En mi opinión, estos resultados y a diferencia de lo que concluyen los autores, son poco generalizables a la población de pacientes con EI que habitualmente tratamos en un hospital terciario (vegetaciones > 9 mm, insuficiencia valvular severa, insuficiencia cardiaca y elevada incidencia de enterococos y estafilococos coagulasa negativos).
Bibliografía recomendada
- Bundgaard H, Pries-Heje M, Hjulmand J, et al. Response-tailored or standard-duration antibiotic treatment for infective endocarditis. N Engl J Med. 2026 Aug 28. PMID 42663314
- Iversen K, Ihlemann N, Gill SU, et al. Partial oral versus intravenous antibiotic treatment of endocarditis. N Engl J Med. 2019;380(5):415-424. PMID 30152252
- Pries-Heje MM, Wiingaard C, Ihlemann N, et al. Five-year outcomes of the Partial Oral Treatment of Endocarditis (POET) trial. N Engl J Med. 2022;386(6):601-602. PMID 35139280
- Delgado V, Ajmone Marsan N, de Waha S, et al. 2023 ESC guidelines for the management of endocarditis. Eur Heart J. 2023;44(39):3948-4042. PMID 37622656
- Pries-Heje MM, Hjulmand JG, Lenz IT, et al. Clinical implementation of partial oral treatment in infective endocarditis: the Danish POETry study. Eur Heart J. 2023;44(48):5095-5106. PMID 37879115
- Olmos C, Vilacosta I, Fernández-Pérez C, et al. The evolving nature of infective endocarditis in Spain: a population-based study (2003 to 2014). J Am Coll Cardiol. 2017;70(22):2795-2804. PMID 29191329
Isidre Vilacosta
