Cuando una mujer con angina sale de la sala de hemodinámica con las coronarias sin lesiones obstructivas, lo habitual es que se le diga que su corazón está bien y que el seguimiento se diluya. La interleucina 6 viene a discutir esa costumbre: en el estudio iPOWER, publicado en European Journal of Preventive Cardiology [1], este marcador de inflamación identificó a las mujeres que iban a tener eventos cardiovasculares durante los diez años siguientes.
El trabajo es un análisis pronóstico a largo plazo de una cohorte prospectiva danesa de mujeres con angina y sin obstrucción coronaria, lo que en la literatura se abrevia como ANOCA. Y su interés no está sólo en el resultado, sino en el perfil de paciente que dibuja: uno cardiometabólico, con cintura, hipertensión y diabetes, en el que el colesterol LDL y el tabaco no marcan ninguna diferencia.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- A quién incluyó el estudio iPOWER
- El fenotipo que marca la interleucina 6
- Diez años de seguimiento: cuánto riesgo añade
- La disfunción microvascular no lo explica
- Interleucina 6 frente a PCR ultrasensible
- Dónde no predice y con qué fuerza
- Qué cambia en la práctica diaria
Lo que sabíamos hasta ahora
Que la angina sin lesiones obstructivas no es benigna dejó de ser una opinión hace más de una década. En una cohorte danesa de 11.223 pacientes remitidos a coronariografía por angina estable, el 65% de las mujeres y el 32% de los hombres no tenían lesiones obstructivas [2]. Comparados con una muestra poblacional sin cardiopatía isquémica, quienes tenían coronarias normales acumularon un riesgo de eventos cardiovasculares mayores un 52% superior, y quienes tenían enfermedad difusa no obstructiva, un 85% superior. La mortalidad total también estaba elevada, y no había diferencias entre hombres y mujeres.
La explicación más aceptada ha sido la disfunción microvascular coronaria. En la propia cohorte iPOWER, la reserva de flujo coronario medida por Doppler transtorácico predijo eventos: por cada 0,1 de descenso, el riesgo subió un 7% sin ajustar y un 5% en el modelo multivariante, y las mujeres con reserva por debajo de 2,25 tuvieron casi el doble de eventos que las demás, con tasas de 19,7 frente a 10,0 por cada 1.000 personas-año [3]. Ese exceso se concentró en el infarto y en la insuficiencia cardíaca.
La inflamación entró después. Un análisis de 184 proteínas en 1.471 mujeres de la misma cohorte encontró que la interleucina 6 era el marcador que más pesaba en un patrón asociado a la reserva de flujo baja y, a la vez, casi independiente de los factores de riesgo clásicos [4]. Pero aquel trabajo se detenía en la fisiopatología: predecir la disfunción microvascular a partir de los biomarcadores mejoró poco, del 0,61 al 0,66 de área bajo la curva. Faltaba saber si esa señal inflamatoria se traducía en eventos.
Mientras tanto, la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos recomienda las pruebas funcionales coronarias invasivas en el paciente con ANOCA persistentemente sintomático pese al tratamiento médico, con recomendación de clase I y nivel de evidencia B, y sitúa en clase IIa con nivel de evidencia A el tratamiento médico guiado por su resultado [5]. La valoración no invasiva de la reserva de flujo, que es justo la técnica empleada en esta cohorte, se queda en clase IIb con nivel de evidencia B. Si quieres el circuito diagnóstico completo, lo tienes desarrollado en el protocolo diagnóstico y terapéutico de la angina o isquemia con coronarias no obstruidas.
A quién incluyó el estudio iPOWER
De 7.253 mujeres cribadas en el este de Dinamarca, 1.853 entraron en la cohorte y 1.636 tenían determinación de interleucina 6 en plasma al inicio. Todas tenían angina estable y una coronariografía sin estenosis del 50% o más en ningún vaso epicárdico mayor. Se excluyó a quienes tuvieran infarto o revascularización previos, valvulopatía significativa, miocardiopatía, FEVI igual o inferior al 45% o comorbilidad mayor.
La mediana de edad era de 64,1 años y la del índice de masa corporal, 26,2. La mediana de PCR ultrasensible era de 3,02 mg/L, una cifra que por sí sola ya sitúa a esta población en la franja de riesgo inflamatorio residual. Casi una de cada cuatro tenía disfunción microvascular definida como reserva de flujo por debajo de 2,0: 390 de las 1.636.
Conviene retener un detalle metodológico porque explica alguna cifra que a primera vista chirría. La interleucina 6 se midió con un ensayo de extensión por proximidad y se expresa en unidades relativas, no en picogramos por mililitro. Sirve para ordenar a las pacientes de esta cohorte entre sí, pero no da un valor comparable con el de otro laboratorio ni permite fijar un punto de corte trasladable a la consulta.
El fenotipo que marca la interleucina 6
Al ordenar a las mujeres por terciles de interleucina 6, el gradiente de características basales es tan nítido como selectivo. Del tercil bajo al alto, el índice de masa corporal pasó de 24,1 a 29,1 y el perímetro de cintura de 88,5 a 103 cm. La diabetes subió del 8,4% al 18,3% y la hipertensión del 42,3% al 63,1%. Los triglicéridos aumentaron de 1,0 a 1,3 mmol/L mientras el colesterol HDL bajaba de 1,8 a 1,45. La PCR ultrasensible se multiplicó por más de tres, de 1,43 a 5,28 mg/L. Todos con P inferior a 0,001.
Y ahora lo que no se movió. El colesterol LDL fue de 2,7 mmol/L en los tres terciles, con una P de 0,91. El tabaquismo activo osciló entre el 13,9% y el 16,9% sin ninguna tendencia. La FEVI fue idéntica, en torno al 56%. Es decir: el marcador que ordena el riesgo en estas mujeres no está ordenando lo que solemos medir en prevención cardiovascular.
La reserva de flujo coronario sí acompañó al gradiente, aunque de forma discreta: 2,50, 2,39 y 2,34 de mediana en los terciles primero, segundo y tercero.
Diez años de seguimiento: cuánto riesgo añade
Con una mediana de seguimiento de 10,8 años y un registro nacional que no pierde a nadie, 250 de las 1.636 mujeres tuvieron un evento del combinado de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus isquémico, insuficiencia cardíaca o revascularización coronaria.
Por cada duplicación de la interleucina 6, el riesgo aumentó un 34% ajustando sólo por edad y un 23% en el modelo ajustado además por índice de masa corporal, tabaquismo, hipertensión, diabetes e hipercolesterolemia, con un cociente de riesgos de 1,23 (IC 95% 1,07–1,41). Cuando el ajuste se limitó a los que los autores consideran confusores clásicos, es decir edad, tabaquismo y colesterol LDL, el estimador apenas se movió: 1,33 (1,18–1,51).
| Tercil de interleucina 6 | Eventos | HR ajustado por edad | HR ajustado por factores de riesgo |
|---|---|---|---|
| 1 (bajo) | 59 de 546 | 1 (referencia) | 1 (referencia) |
| 2 (intermedio) | 80 de 545 | 1,32 (0,94–1,84) | 1,24 (0,88–1,76) |
| 3 (alto) | 111 de 545 | 2,04 (1,49–2,80) | 1,64 (1,16–2,33) |
Traducido a lo que le pasa a la paciente: en el tercil bajo tuvo un evento el 10,8% de las mujeres, en el intermedio el 14,7% y en el alto el 20,4%. Las curvas de supervivencia libre de evento se separan pronto y siguen divergiendo durante todo el seguimiento, sin que se aprecie el punto en el que la separación deje de crecer.
El análisis con splines muestra una relación continua y prácticamente lineal en escala logarítmica, sin umbral: no hay un valor por debajo del cual el riesgo desaparezca ni por encima del cual se dispare. Eso encaja mal con la idea de un punto de corte y bien con la de un gradiente.
La disfunción microvascular no lo explica
Aquí está el hallazgo que más obliga a repensar el modelo. La hipótesis de partida era que la inflamación dañaba la microcirculación y que la microcirculación dañada producía los eventos. Si eso fuera así, el efecto de la interleucina 6 tendría que concentrarse en las mujeres con disfunción microvascular y desdibujarse en las demás.
No ocurrió. En las 390 mujeres con reserva de flujo por debajo de 2,0, el cociente de riesgos fue de 1,25 (1,04–1,51). En las 1.110 con función microvascular normal fue de 1,16 (0,94–1,44), con la misma dirección y sin interacción significativa. Y ajustar el modelo por la reserva de flujo apenas movió el estimador global, de 1,34 a 1,30.
Dicho de otro modo: la interleucina 6 no está siendo un espejo de la disfunción microvascular. Está señalando algo que la reserva de flujo coronario no captura. La comparación entre los dos marcadores dentro de la misma cohorte lo refuerza, porque no apuntan a los mismos desenlaces. La reserva de flujo baja predijo sobre todo infarto e insuficiencia cardíaca [3], mientras que la interleucina 6, como se ve más abajo, no predijo la insuficiencia cardíaca en absoluto.
Un matiz que hay que tener en la cabeza al leer las dos cifras: el trabajo previo definía la disfunción microvascular como una reserva inferior a 2,25 y éste la define como inferior a 2,0. No son la misma población y las prevalencias no son comparables.
Interleucina 6 frente a PCR ultrasensible
La pregunta práctica es evidente: si la interleucina 6 no se puede pedir, ¿sirve la PCR ultrasensible, que sí está en cualquier laboratorio? El propio trabajo la analizó en paralelo, sobre 233 eventos.
Por duplicación, la PCR ultrasensible dio un cociente de riesgos de 1,24 (1,13–1,35) sin ajustar y de 1,19 (1,08–1,32) tras el ajuste por factores de riesgo. Cifras muy parecidas a las de la interleucina 6. Pero al mirar por terciles aparece una diferencia que sí importa en la consulta: con PCR ultrasensible, el tercil intermedio fue indistinguible del bajo, con un cociente de 1,07 (0,75–1,51), y sólo el tercil alto se separó, con 1,86 (1,36–2,54). Con interleucina 6, en cambio, el tercil intermedio ya se movía hacia arriba.
Es decir, la PCR ultrasensible se comporta aquí como un interruptor que sólo distingue al tercio superior, mientras que la interleucina 6 ofrece un escalón. Cuando ambos marcadores entraron en el mismo modelo, los dos se atenuaron, con una P de interacción de 0,10, lo que sugiere que están midiendo en buena parte lo mismo. Sobre cuándo tiene sentido pedir el marcador disponible y qué hacer después, tienes una revisión práctica en inflamación y aterosclerosis: cuándo medir PCR ultrasensible.
Dónde no predice y con qué fuerza
Al desglosar el combinado, el resultado no es homogéneo.
| Desenlace | Eventos | HR por duplicación (IC 95%) |
|---|---|---|
| Revascularización coronaria | 36 | 1,70 (1,34–2,16) |
| Muerte cardiovascular | 21 | 1,45 (0,97–2,17) |
| Infarto de miocardio | 55 | 1,23 (0,91–1,67) |
| Ictus isquémico | 102 | 1,18 (0,94–1,49) |
| Insuficiencia cardíaca | 80 | 1,01 (0,76–1,35) |
La señal más fuerte, con diferencia, es la revascularización coronaria: mujeres que entraron en la cohorte precisamente por no tener lesiones obstructivas y que años después necesitaron revascularizarse. Los propios autores lo interpretan con prudencia, como progresión de una aterosclerosis no obstructiva más que como un mecanismo propio de la ANOCA, y advierten de que con 36 eventos y muchas comparaciones podría ser un hallazgo del azar. La insuficiencia cardíaca, en el otro extremo, quedó exactamente en la unidad.
Y hay que decir con claridad hasta dónde llega la fuerza de estos datos, aunque reste brillo al titular. El cociente de riesgos ajustado es de 1,23 por cada duplicación del marcador: un gradiente real, pero modesto. Todo el análisis descansa sobre 250 eventos, y los intervalos de confianza de los componentes individuales son tan amplios que ninguno de ellos, salvo la revascularización, alcanza significación. La población es exclusivamente de mujeres caucásicas danesas. No se hizo test de vasorreactividad con acetilcolina, así que el endotipo vasoespástico no está caracterizado. Y la interleucina 6 se midió una sola vez, al inicio, en un marcador que fluctúa con el ritmo circadiano y con el ejercicio.
Qué cambia en la práctica diaria
Lo primero que cambia no es una prueba, es una conversación. A esta paciente se le suele dar de alta con la idea de que no tiene nada. Los datos del estudio iPOWER dicen que una de cada cinco mujeres del tercil inflamatorio alto tendrá un evento cardiovascular en la década siguiente. Esa cifra sostiene por sí sola un seguimiento activo de los factores de riesgo, aunque no cambiemos ni una sola pastilla.
Lo segundo es dónde poner el esfuerzo. El perfil que marca la interleucina 6 aquí es cintura, hipertensión, diabetes y el patrón de triglicéridos altos con HDL bajo, no colesterol LDL ni tabaco. Bajar el LDL en estas mujeres sigue siendo correcto por lo que sabemos de la aterosclerosis en general, pero no es lo que va a mover el eje que este trabajo identifica. El peso, la tensión y el control metabólico sí.
Lo tercero es lo que separa a este artículo del entusiasmo con el que se lee un biomarcador nuevo. El trabajo concluye pidiendo que se exploren terapias dirigidas contra la interleucina 6 en esta población, y cita como argumento los ensayos en marcha. Se aceptó para publicación el 24 de julio de 2026. Una semana después, el 31 de julio, el promotor del estudio ZEUS anunció que el ziltivekimab, un anticuerpo que bloquea directamente la interleucina 6, no redujo los eventos cardiovasculares mayores frente a placebo en más de 6.300 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad renal crónica y PCR ultrasensible igual o superior a 2 mg/L, con un cociente de riesgos de 0,99 (IC 95% 0,88–1,11). El fármaco bajó la interleucina 6 y la PCR ultrasensible, y aun así el resultado fue neutro; hubo además más infecciones graves. Cuando el artículo se publicó, el 30 de agosto, esa conclusión ya no se podía leer igual.
Dos precisiones antes de sacar conclusiones. Se trata del anuncio del promotor, no de una publicación revisada por pares: los resultados completos se presentarán en un congreso a lo largo de 2026. Y la población de ese ensayo no es la de este estudio, ni de lejos. Pero la lección de método es válida y vale la pena escribirla: un marcador que ordena el pronóstico no es lo mismo que una diana que, al bloquearla, cambie ese pronóstico. Con la interleucina 6, la distancia entre las dos cosas acaba de hacerse visible.
Lo cuarto es una carencia que conviene ver como es. La guía ESC 2024 dedica una tabla entera de recomendaciones a la ANOCA y la isquemia sin obstrucción coronaria, y todas sus recomendaciones de tratamiento persiguen síntomas y calidad de vida [5]. No hay ninguna dirigida al pronóstico. Y la única recomendación antiinflamatoria de todo el documento, la colchicina a 0,5 mg al día con clase IIa y nivel de evidencia A para reducir infarto, ictus y necesidad de revascularización, está escrita para el síndrome coronario crónico con enfermedad coronaria aterosclerótica: por definición, estas mujeres quedan fuera de ese enunciado. Puedes repasar dónde sí encaja ese fármaco en el artículo sobre colchicina en cardiología.
Y una última cautela sobre lo que mide realmente este marcador. En la cohorte multiétnica MESA, con 6.622 personas sin enfermedad cardiovascular, el tercil alto de interleucina 6 se asoció a una mortalidad cardiovascular de 1,55 (1,05–2,30) y a una mortalidad no cardiovascular de 2,05 (1,65–2,56) [6]. La señal era más fuerte fuera del corazón que dentro. Eso encaja con la idea de la interleucina 6 como marcador de carga inflamatoria sistémica y de fragilidad biológica, y obliga a no leerla como si fuera un marcador coronario específico.
Mensajes clave
- En 1.636 mujeres con angina y coronarias sin lesiones obstructivas seguidas una mediana de 10,8 años, la interleucina 6 predijo eventos cardiovasculares mayores con un cociente de riesgos de 1,23 (1,07–1,41) por cada duplicación, ajustado por los factores de riesgo clásicos.
- Tuvo un evento el 10,8% de las mujeres del tercil inflamatorio bajo frente al 20,4% del tercil alto. La relación es continua y sin umbral.
- El gradiente lo marcan la cintura, la diabetes, la hipertensión y el perfil de triglicéridos altos con HDL bajo. El colesterol LDL y el tabaquismo no se movieron entre terciles.
- La disfunción microvascular no explica el efecto: el riesgo fue similar con reserva de flujo baja y normal, y ajustar por ella apenas cambió el estimador.
- La PCR ultrasensible da una señal parecida y está disponible, pero en esta cohorte sólo separó al tercil superior, mientras que la interleucina 6 ofrecía un escalón intermedio.
Relevancia y aplicación clínica
La utilidad inmediata de este trabajo no es pedir una determinación nueva. La interleucina 6 se midió aquí con una técnica que da valores relativos, sin equivalencia en unidades de laboratorio y sin punto de corte, y no está disponible para uso clínico. La utilidad es otra: confirma que dentro de la angina sin lesiones obstructivas hay un subgrupo de riesgo alto que la evaluación convencional no separa, y que ese subgrupo tiene cara conocida en la consulta.
Esa cara es la de la mujer con perímetro abdominal aumentado, tensión mal controlada, glucemia en el límite y un perfil lipídico de triglicéridos altos con HDL bajo, aunque su colesterol LDL esté en objetivo y no haya fumado nunca. En esa paciente concreta, el alta tras una coronariografía normal es el peor desenlace posible. Lo que procede es lo contrario: seguimiento, control tensional, tratamiento del sobrepeso y de la disglucemia, y una PCR ultrasensible que, con todas sus limitaciones, es el marcador de carga inflamatoria que hoy sí se puede pedir.
Queda pendiente lo más importante, y conviene decirlo sin adornos: nadie ha demostrado todavía que actuar sobre la inflamación cambie el pronóstico en esta población. El resultado neutro del ziltivekimab en el estudio ZEUS, en una población distinta pero seleccionada precisamente por su inflamación, es un aviso de que el camino entre marcador y tratamiento no es automático. Hasta que exista un ensayo hecho en mujeres con ANOCA, la interleucina 6 del estudio iPOWER sirve para saber a quién no debemos perder de vista, no para decidir qué le damos.
Preguntas frecuentes
¿Es peligroso tener angina con las coronarias limpias?
No es una situación benigna. Frente a población sin cardiopatía isquémica, el riesgo de eventos cardiovasculares mayores es entre un 50% y un 85% superior según haya coronarias normales o enfermedad difusa no obstructiva, y la mortalidad total también está elevada. Requiere seguimiento y control de factores de riesgo, no un alta tranquilizadora.
¿Se puede pedir la interleucina 6 en la consulta?
En la práctica, no. No está incorporada a la cartera habitual de los laboratorios clínicos, su interpretación es compleja porque fluctúa con el ritmo circadiano y con el ejercicio, y no existe un punto de corte validado. El marcador de inflamación disponible hoy es la PCR ultrasensible.
¿Sirve de algo medir la PCR ultrasensible en una mujer con angina sin obstrucción?
Ayuda a identificar a las de mayor riesgo, aunque de forma más tosca: en esta cohorte sólo el tercio con valores más altos se separó claramente del resto. Sirve para graduar la intensidad del seguimiento y del control de factores de riesgo, no para indicar un tratamiento antiinflamatorio, que en esta población no tiene respaldo.
¿Hay algún tratamiento que mejore el pronóstico en la angina sin lesiones obstructivas?
La guía ESC 2024 recomienda caracterizar el endotipo con pruebas funcionales coronarias y tratar en consecuencia, pero todas esas recomendaciones persiguen síntomas y calidad de vida. Ninguna se dirige al pronóstico. Lo que sí tiene sentido pronóstico es el control estricto de los factores de riesgo cardiovascular.
Bibliografía recomendada
- Haahr R, Rytoft LA, Mygind ND, Holmager TLF, Mark PD, Ripa RS, et al. Women with angina and no obstructive coronary artery disease: IL-6 identifies a cardiometabolic high-risk phenotype and predicts cardiovascular events. Eur J Prev Cardiol. 2026. PMID 42668422
- Jespersen L, Hvelplund A, Abildstrom SZ, Pedersen F, Galatius S, Madsen JK, et al. Stable angina pectoris with no obstructive coronary artery disease is associated with increased risks of major adverse cardiovascular events. Eur Heart J. 2012;33(6):734-44. PMID 21911339
- Schroder J, Michelsen MM, Mygind ND, Suhrs HE, Bove KB, Bechsgaard DF, et al. Coronary flow velocity reserve predicts adverse prognosis in women with angina and no obstructive coronary artery disease: results from the iPOWER study. Eur Heart J. 2021;42(3):228-39. PMID 33477168
- Prescott E, Bove KB, Bechsgaard DF, Shafi BH, Lange T, Schroder J, et al. Biomarkers and coronary microvascular dysfunction in women with angina and no obstructive coronary artery disease. JACC Adv. 2023;2(2):100264. PMID 38938306
- Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J, et al. 2024 ESC guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-537. PMID 39210710
- Khan MS, Talha KM, Maqsood MH, Rymer JA, Borlaug BA, Docherty KF, et al. Interleukin-6 and cardiovascular events in healthy adults: MESA. JACC Adv. 2024;3(8):101063. PMID 39077632
- Novo Nordisk. Nota de prensa sobre el estudio ZEUS en personas con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad renal crónica e inflamación. 31 de julio de 2026. Resultados completos pendientes de presentación.
Ramón Bover Freire
