La reducción del colesterol LDL ha demostrado en ensayos aleatorizados disminuir los eventos isquémicos, y los inhibidores de la PCSK9 (PCSK9i) en forma de anticuerpo monoclonal han acreditado en dichos ensayos una reducción de aproximadamente el 20% en los eventos cardiovasculares mayores. Sin embargo, estos ensayos reclutaron predominantemente a pacientes con un evento isquémico ya establecido (síndrome coronario agudo o ictus previo), como fue el caso de ODYSSEY OUTCOMES y FOURIER.
Existe un vacío relevante de evidencia en pacientes con enfermedad aterosclerótica documentada pero sin antecedente de infarto, ictus isquémico o angina inestable, un grupo amplio en la práctica clínica habitual y con un riesgo isquémico nada desdeñable pese a su aparente estabilidad. El programa OPTIMUS, y dentro de él el estudio OPTIMUS-CLASS, se diseñó para cubrir esta laguna mediante datos de vida real.
Diseño y población del estudio
Se trata de un estudio observacional que identificó a pacientes que iniciaron tratamiento con PCSK9i mAb (alirocumab o evolocumab) entre enero de 2016 y diciembre de 2022, comparándolos con una cohorte de no iniciadores emparejada por puntuación de propensión en proporción 1:2. El análisis del riesgo de eventos a lo largo del tiempo se realizó mediante un abordaje estadístico avanzado que permite estimar tasas de eventos ajustadas por las diferencias basales entre ambos grupos.
La población final incluyó a 19.670 pacientes con enfermedad aterosclerótica documentada y sin antecedente de evento isquémico: 6.545 iniciadores de PCSK9i mAb y 13.125 no iniciadores. Las características basales estaban bien equilibradas entre ambos grupos: edad media de 68,1 años, 50,7% varones, con angina estable en el 73,8%, revascularización previa en el 25,5% y diabetes en el 35,9%. Cabe destacar que solo el 61,4% de los pacientes recibía estatinas al inicio, y un 27,4% no recibía ningún tratamiento hipolipemiante.
Resultado principal: reducción de eventos isquémicos y mortalidad
El objetivo principal, un compuesto de infarto no fatal, ictus isquémico no fatal o mortalidad por cualquier causa, mostró una tasa de eventos a 5 años del 17,5% con PCSK9i mAb frente al 25,4% sin este tratamiento. Esto se traduce en una reducción relativa del riesgo (RRR) del 30,9% y una reducción absoluta del riesgo (ARR) del 7,8%. Más de una cuarta parte de los pacientes no tratados con PCSK9i desarrolló un evento isquémico a lo largo de los 5 años de seguimiento, un dato que respalda la necesidad de un tratamiento hipolipemiante más intensivo en este perfil de pacientes.
Resultados por endpoints individuales
Al desglosar el objetivo compuesto, los tres componentes mostraron beneficio consistente:
- Infarto no fatal: 5,2% con PCSK9i mAb frente a 7,3% sin tratamiento (RRR 28,3%; p<0,0001)
- Ictus isquémico no fatal: 4,0% frente a 5,4% (RRR 26,4%; p=0,02)
- Mortalidad por cualquier causa: 8,7% frente a 12,2% (RRR 28,5%; p<0,0001)
La magnitud del beneficio fue consistente entre los pacientes que recibían estatinas al inicio (RRR 25,7%) y los que no (RRR 34,8%), sin diferencia estadísticamente significativa entre ambos subgrupos.
Reducción de LDL-C y concordancia con datos de ensayos previos
En los pacientes que iniciaron PCSK9i mAb, el colesterol LDL medio basal fue de 117,8 mg/dl, descendiendo a 78,0 mg/dl en el análisis por intención de tratar, lo que representa una reducción absoluta de 39,8 mg/dl (1,0 mmol/l) y una reducción porcentual del 33,8%. En el análisis por protocolo, la reducción fue aún mayor, hasta 54,7 mg/dl de seguimiento (reducción del 53,6%).
Aplicando la relación conocida entre reducción de LDL-C y disminución del riesgo cardiovascular procedente de metaanálisis de grandes ensayos con estatinas, la RRR esperada para esta magnitud de reducción lipídica era del 28,8%, una cifra muy próxima al 30,9% observado en el estudio. Esta concordancia refuerza la plausibilidad biológica del hallazgo.
Endpoint de falsificación: refuerzo de la validez del hallazgo
Como control de la validez del estudio, se analizó un objetivo de falsificación (cáncer incidente, sangrado mayor hospitalizado o sepsis hospitalizada), es decir, un desenlace que no debería verse influido por el tratamiento con PCSK9i. La tasa a 5 años fue del 9,1% con PCSK9i frente al 10,2% sin tratamiento, sin diferencia estadísticamente significativa (RRR 10,2%; p=0,26). La ausencia de efecto sobre este objetivo de control respalda que el beneficio observado en el objetivo principal no responde a un sesgo del usuario sano, sino que refleja un efecto genuino del tratamiento.
Comparación con VESALIUS-CV y ensayos aleatorizados previos
Los resultados de este estudio observacional son notablemente concordantes con los del ensayo VESALIUS-CV, que evaluó evolocumab en una población de riesgo alto sin evento isquémico previo y encontró una reducción del riesgo de eventos cardiovasculares mayores del 25%. Ambos estudios coinciden también en la magnitud de la reducción porcentual de LDL-C (53,6% en este estudio frente a 54,3% en VESALIUS-CV) y en el colesterol LDL basal (116,5 mg/dl frente a 122 mg/dl), así como en el momento aproximado de separación de las curvas de riesgo, en torno a los 9 meses en ambos casos.
La RRR observada en este estudio (30,9%) resultó superior a la descrita en los ensayos ODYSSEY OUTCOMES y FOURIER (en torno al 20-25%), lo que podría explicarse por un seguimiento más prolongado y por la menor proporción de pacientes con tratamiento estatínico de base respecto a dichos ensayos.
Limitaciones del estudio
Al tratarse de un diseño observacional, no puede excluirse por completo la posibilidad de confusión residual, pese al empleo de metodología avanzada de ajuste. Los eventos no fueron objeto de adjudicación centralizada, aunque es poco probable que una eventual mala clasificación difiriera entre los dos grupos comparados. La mortalidad cardiovascular no se analizó de forma aislada por no disponer de vinculación oportuna con el registro nacional de defunciones, empleándose la mortalidad por cualquier causa como aproximación. Tampoco se recogió información sobre intolerancia a estatinas ni sobre el consumo de fármacos sin receta como el ácido acetilsalicílico. El estudio excluyó a una pequeña proporción de pacientes tratados con inclisirán.
Mensajes clave
- En pacientes con enfermedad aterosclerótica sin evento isquémico previo, el tratamiento con PCSK9i mAb se asoció a una reducción relativa del riesgo del 30,9% en el objetivo compuesto de infarto, ictus isquémico y mortalidad por cualquier causa a 5 años.
- El beneficio fue consistente en los tres componentes del objetivo principal y también en el subgrupo sin tratamiento estatínico de base, donde incluso resultó numéricamente mayor.
- La magnitud del beneficio observado es coherente con la esperada según la reducción de LDL-C alcanzada, y concuerda estrechamente con los resultados del ensayo aleatorizado VESALIUS-CV en una población de características similares.
- El objetivo de falsificación, sin diferencias significativas entre grupos, refuerza la solidez del hallazgo principal frente al riesgo de sesgo del usuario sano.
- Más de una cuarta parte de los pacientes no tratados con PCSK9i desarrolló un evento isquémico en 5 años, subrayando la magnitud de la inercia terapéutica y la oportunidad de intensificar el tratamiento hipolipemiante en este perfil de pacientes.
Referencias:
Sergio Raposeiras Roubin
