La enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) sigue siendo una de las principales causas de mortalidad en el mundo. La lipoproteína(a) [Lp(a)] ha surgido como un factor de riesgo independiente, implicado en la inflamación y trombosis vascular. En términos de aterogenicidad, Lp(a) es de 5 a 6 veces más perjudicial que las LDL (lipoproteínas de baja densidad), lo que la convierte en un objetivo crucial para la prevención cardiovascular.
Lp(a) penetra la pared vascular y facilita la acumulación de fosfolípidos oxidados, promoviendo inflamación y calcificación arterial. También interfiere con la fibrinólisis mediante la inhibición competitiva del plasminógeno, favoreciendo la trombosis.
Mecanismos Patogénicos de Lp(a) en la Enfermedad Cardiovascular
Lp(a) promueve la aterosclerosis y la trombosis a través de múltiples mecanismos:
- Inflamación: Sus fosfolípidos oxidados desencadenan respuestas inflamatorias que aceleran la formación de placas.
- Trombosis: Su interacción con el receptor PAR-1 de las plaquetas favorece la activación y agregación plaquetaria.
- Calcificación Aórtica: Induce la diferenciación osteoclástica, contribuyendo a la estenosis aórtica.
- Fibrinólisis Reducida: Al competir con el plasminógeno, impide la disolución de coágulos.
Medición y Reporte de Lp(a): Desafíos y Avances
La medición de Lp(a) es compleja debido a la heterogeneidad de sus isoformas. Existen discrepancias entre los valores expresados en mg/dL y nmol/L, dificultando la estandarización. A pesar de su importancia, la medición de Lp(a) aún no está generalizada en la práctica clínica.
Estrategias Terapéuticas para la Reducción de Lp(a)
A la fecha, no existen tratamientos aprobados específicamente para la reducción de Lp(a), pero varias estrategias farmacológicas están en desarrollo:
1. Anticuerpos Monoclonales (Alirocumab y Evolocumab)
Inicialmente diseñados para reducir LDL, estos fármacos también disminuyen los niveles de Lp(a) en aproximadamente un 25-30%. Sin embargo, su mecanismo exacto aún no está completamente elucidado.
2. Interferencia de ARN (siRNA)
Fármacos como olpasiran, zerlasiran y lepodisiran bloquean la síntesis de Lp(a) en el hígado, logrando reducciones de hasta el 97%. Su administración subcutánea de manera trimestral los convierte en una opción prometedora.
3. Oligonucleótidos Antisentido (Pelacarsen)
Este fármaco se une al ARN mensajero de la apoA, reduciendo significativamente los niveles de Lp(a) en un 80%. Su impacto en eventos cardiovasculares está siendo evaluado en ensayos clínicos de fase 3.
4. Pequeñas Moléculas (Muvalaplin)
Muvalaplin bloquea la unión de apoA con apoB100, inhibiendo la formación de Lp(a). Su administración oral representa una ventaja en términos de adherencia al tratamiento.
5. Edición Genética (CRISPR/Cas9)
En estudios preclínicos, la edición del gen LPA ha demostrado reducir la producción de Lp(a) en un 90%. Se espera que en el futuro esta tecnología pueda ofrecer una solución curativa.
Ensayos Clínicos en Fase 3
Los estudios actuales buscan determinar si la reducción de Lp(a) se traduce en menores tasas de eventos cardiovasculares:
- Lp(a) HORIZON Trial (pelacarsen) – Resultados esperados en 2025.
- OCEAN(a)-Outcomes Trial (olpasiran) – Finaliza en 2026.
- ACCLAIM-Lp(a) Trial (lepodisiran) – En curso hasta 2029.
Conclusión y Perspectivas Futuras
Lp(a) representa un objetivo emergente en la prevención cardiovascular. Con múltiples estrategias en desarrollo, los próximos años podrían traer tratamientos específicos que permitan reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con niveles elevados de Lp(a). La implementación de pruebas de detección en la población general y la aprobación de terapias innovadoras podrían cambiar significativamente la práctica clínica en la prevención de enfermedades cardiovasculares.
Referencias:
