El interés en los lípidos y su conexión con las enfermedades cardiovasculares se remonta a principios del siglo XX, cuando se descubrió la presencia de colesterol en las placas ateroscleróticas. En 1910, el químico alemán Adolf Windaus encontró colesterol en las arterias humanas afectadas por arteriosclerosis, mientras que en 1913, Nikolai Anitschkow, un patólogo ruso, demostró que la alimentación con grandes cantidades de colesterol a conejos provocaba cambios vasculares similares a los observados en pacientes con arteriosclerosis.
El conocimiento sobre el papel de la lipoproteína de baja densidad (colesterol LDL) en el desarrollo de la arteriosclerosis avanzó de forma paulatina, apoyado por investigaciones básicas que recibieron varios premios Nobel. Además, estudios genéticos, epidemiológicos y clínicos confirmaron que la reducción del colesterol circulante mediante fármacos podía prevenir y reducir las enfermedades cardiovasculares, tanto en prevención primaria como secundaria. Estos avances salvaron millones de vidas en todo el mundo, consolidando la historia del colesterol como uno de los triunfos médicos del siglo XX.
Sin embargo, reducir el colesterol LDL no eliminó por completo el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Esto llevó a los científicos a buscar otros factores lipídicos que pudieran ser responsables de la aterogénesis residual. En este contexto, los triglicéridos comenzaron a ganar protagonismo. En 1959, Albrink y Mann informaron que los niveles elevados de triglicéridos en suero eran comunes en personas que habían sufrido un infarto de miocardio, una observación que se confirmó en estudios posteriores. Sin embargo, la relación entre los niveles de triglicéridos y el riesgo cardiovascular seguía siendo dependiente del colesterol LDL y otros factores de riesgo asociados a las enfermedades cardiovasculares.
El presente: El rol de los triglicéridos y el colesterol remanente
Los triglicéridos, que se producen en el hígado y los intestinos, se transportan en el torrente sanguíneo principalmente en las lipoproteínas de muy baja densidad y los quilomicrones. Durante su circulación, son hidrolizados por la lipoproteína lipasa. Existen múltiples estudios que han demostrado que ciertos medicamentos pueden reducir los niveles de triglicéridos en sangre, entre ellos los fibratos, que actúan a nivel nuclear para inhibir su producción. No obstante, los resultados clínicos de estos tratamientos han sido mixtos o incluso decepcionantes.
Un ejemplo notable es el estudio PROMINENT, en el cual un fibrato potente, el pemafibrato, redujo modestamente los niveles de triglicéridos, lipoproteínas de muy baja densidad y colesterol remanente en pacientes con hipertrigliceridemia y diabetes, pero no logró disminuir el riesgo de eventos cardíacos. Este fracaso y otros similares han generado sospechas de que, si bien los niveles elevados de triglicéridos están asociados con la aterogénesis, no parecen tener un papel causal directo. A diferencia del colesterol, los triglicéridos no se han encontrado en las placas ateroscleróticas. Esto ha llevado a la hipótesis de que los triglicéridos podrían transportar otras sustancias que sí contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
En este contexto, surge el concepto del colesterol remanente, que se refiere al colesterol presente en las partículas lipoproteicas parcialmente hidrolizadas de lipoproteínas de muy baja densidad y quilomicrones. A diferencia de los triglicéridos, estas partículas ricas en colesterol pueden penetrar en la íntima arterial y contribuir al desarrollo de las placas ateroscleróticas. El colesterol remanente se puede medir directamente o calcular restando el colesterol LDL y el colesterol HDL del colesterol total. El colesterol remanente y el colesterol no-HDL son predictores más precisos del riesgo de enfermedades cardiovasculares que el colesterol LDL, que suele calcularse y es ampliamente utilizado en la práctica clínica.
Estudios recientes, como los realizados por Nordestgaard y Varbo, sugieren que los niveles elevados de triglicéridos son un marcador de partículas lipoproteicas ricas en colesterol remanente, las cuales al entrar en la íntima arterial provocan inflamación de bajo grado, placas ateroscleróticas y, en última instancia, enfermedad cardiovascular y mayor mortalidad. Un ensayo de randomización mendeliana también apoya esta idea, demostrando que el colesterol remanente tiene un efecto adverso en los resultados cardiovasculares. Así, se ha postulado que los triglicéridos deben considerarse como marcadores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, mientras que el colesterol remanente es un factor de riesgo verdadero.
El futuro: Nuevas terapias dirigidas a los triglicéridos y el colesterol remanente
El desarrollo de nuevas terapias para reducir los triglicéridos y el colesterol remanente ha sido un área activa de investigación en los últimos años. Un enfoque prometedor se centra en la apolipoproteína CIII, una glicoproteína producida en el hígado que inhibe la actividad de la lipoproteína lipasa y reduce la eliminación de triglicéridos por el hígado. Se ha observado que las personas con variantes de pérdida de función en el gen de la apolipoproteína CIII tienen niveles bajos de triglicéridos y una menor incidencia de enfermedades cardiovasculares. Esto convierte a la apolipoproteína CIII en un objetivo atractivo para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.
Actualmente, se están evaluando dos enfoques para reducir la apolipoproteína CIII: los oligonucleótidos antisentido, que actúan en el núcleo celular inhibiendo el ARN mensajero de la apolipoproteína CIII e incrementando la actividad de la lipoproteína lipasa, y el ARN de interferencia pequeño, que actúa en el citoplasma para inhibir la producción de apolipoproteína CIII. Un ejemplo del primer enfoque es el medicamento olezarsen, que ha demostrado reducir los niveles de apolipoproteína CIII y triglicéridos en un 50%, acompañado de reducciones significativas en lipoproteínas de muy baja densidad, apolipoproteína B y colesterol no-HDL, sin efectos adversos graves. Los ensayos de fase 3 con este fármaco están en curso.
El ARN de interferencia pequeño pLozasiran, por otro lado, ha mostrado resultados prometedores en estudios controlados con placebo en pacientes con hipertrigliceridemia combinada, reduciendo significativamente tanto los niveles de triglicéridos como los de colesterol remanente. Además, este tratamiento ha demostrado disminuir los niveles de apolipoproteína B, colesterol no-HDL y colesterol LDL.
Otro objetivo terapéutico en desarrollo es la angiopoyetina-like 3, una proteína que inhibe la lipoproteína lipasa y la lipasa endotelial y reduce la captación hepática de lipoproteínas. Las variantes de pérdida de función del gen de la angiopoyetina-like 3 se asocian con mayores actividades de lipoproteína lipasa y lipasa endotelial, así como con niveles reducidos de triglicéridos, colesterol LDL, colesterol remanente y colesterol no-HDL. El ARN de interferencia pequeño zodasiran, que actúa sobre la angiopoyetina-like 3, ha mostrado reducir los niveles de triglicéridos, colesterol remanente y apolipoproteína B, aunque no fue tan efectivo en reducir el colesterol LDL como pLozasiran.
Ambos ARN de interferencia pequeño han demostrado ser bien tolerados, aunque en algunos pacientes diabéticos o prediabéticos se observaron pequeños empeoramientos en el control glucémico, que pudieron controlarse adecuadamente.
Conclusiones: Un enfoque en el colesterol remanente y las terapias emergentes
La evolución de la investigación sobre los triglicéridos ha sido importante y emocionante. Inicialmente, se pensó que los niveles elevados de triglicéridos eran responsables del riesgo aterogénico residual en pacientes tratados con estatinas, pero estudios recientes han mostrado que el culpable principal es el colesterol presente en las partículas lipoproteicas ricas en triglicéridos, el llamado colesterol remanente. Aunque hasta hace poco no se disponía de formas seguras y efectivas para reducir el colesterol remanente, los avances en la biotecnología han abierto nuevas posibilidades. Tanto los oligonucleótidos antisentido como los ARN de interferencia pequeño que inhiben la apolipoproteína CIII y la angiopoyetina-like 3 han demostrado robustas reducciones en los niveles de colesterol remanente y apolipoproteína B, que son fuertes predictores de riesgo de enfermedades cardiovasculares.
El siguiente paso será comprobar si estas mejoras bioquímicas se traducen en mejores resultados clínicos en pacientes con hipertrigliceridemia. Además, será interesante investigar si una combinación de ARN de interferencia pequeño, como pLozasiran y zodasiran, podría tener efectos aditivos en la reducción del colesterol remanente y otros lípidos aterogénicos. A largo plazo, la edición genética de apolipoproteína CIII y/o angiopoyetina-like 3 podría proporcionar una inhibición más duradera y efectiva, abriendo nuevas fronteras en la prevención y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
Referencias:
- Eur Heart J. - Triglycerides: the past, the present, and the future
