La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección no reducida (IC-FEnr), definida como la presencia de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca con una FEVI superior al 40%, representa uno de los retos cardiovasculares más relevantes de la actualidad. Su prevalencia sigue aumentando de forma sostenida, impulsada por el envejecimiento de la población y la creciente carga de comorbilidades como la obesidad, la diabetes mellitus tipo 2 y la hipertensión arterial. Históricamente, este espectro había sido dividido en dos entidades diferenciadas —la IC con FEVI levemente reducida y la IC con FEVI preservada—, lo que generaba ambigüedad diagnóstica y limitaba la aplicación uniforme de los tratamientos disponibles.
Con el objetivo de simplificar y unificar el abordaje clínico, la Canadian Cardiovascular Society (CCS) y la Canadian Heart Failure Society (CHFS) presentan esta actualización de guía clínica para el manejo farmacológico de la IC-FEnr sintomática en el entorno ambulatorio. Respaldada por la metodología GRADE y por metaanálisis propios, la guía identifica cuatro clases terapéuticas con evidencia para reducir las rehospitalizaciones por IC y/o mejorar la calidad de vida: los iSGLT2, los antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM), sacubitrilo/valsartán y los fármacos con actividad agonista sobre el receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1).
Nueva nomenclatura: de HFpEF y HFmrEF a IC-FEnr
La adopción del término unificado IC-FEnr para englobar a todos los pacientes con FEVI superior al 40% responde a la necesidad práctica de reducir la ambigüedad diagnóstica y terapéutica. La evidencia contemporánea indica que los pacientes a lo largo de este espectro presentan resultados clínicos similares y responden de forma consistente a las mismas farmacoterapias. Esta reconfiguración conceptual proporciona un marco unificado para la toma de decisiones y facilita la implementación de tratamientos basados en la evidencia de manera más homogénea en la práctica real.
Carga clínica y sociosanitaria de las rehospitalizaciones
Las hospitalizaciones por IC constituyen el eje central del algoritmo terapéutico propuesto, dado su enorme impacto sobre los pacientes, los cuidadores y el sistema sanitario. La mortalidad no ajustada al año tras cualquier hospitalización por IC se sitúa en torno al 27%, lo que subraya el pronóstico ominoso asociado a los ingresos recurrentes. En Canadá, aproximadamente el 20% de los pacientes es reingresado en los 30 días siguientes al alta, con una media de 2,8 rehospitalizaciones en el año posterior y una estancia media de 7 días por ingreso. El coste directo asociado a estas hospitalizaciones podría superar los 1.000 millones de dólares canadienses de aquí a 2040. Ante esta realidad, el algoritmo terapéutico tiene como objetivo prioritario interrumpir este ciclo y mejorar la calidad de vida.
iSGLT2: recomendación fuerte con evidencia de alta calidad
Los iSGLT2 constituyen la primera recomendación fuerte de la guía para reducir el riesgo de hospitalización por IC en pacientes con FEVI >40%. Su mecanismo de acción en la IC trasciende el control glucémico: reducen la precarga y la poscarga mediante diuresis osmótica y natriuresis, mejoran la eficiencia miocárdica al desplazar el sustrato energético hacia los cuerpos cetónicos, y ejercen efectos antiinflamatorios, antifibróticos y de remodelado inverso.
Los ensayos EMPEROR-PRESERVED, con empagliflozina, y DELIVER, con dapagliflozina, demostraron reducciones significativas del endpoint compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por IC en este espectro de FEVI. El metaanálisis de la guía, que incluyó 7 ensayos aleatorizados y 13.454 participantes con IC-FEnr, mostró una reducción de las hospitalizaciones por IC frente al tratamiento estándar (HR 0,76; IC 95%: 0,69-0,84), equivalente a 11 ingresos menos por cada 1.000 pacientes. No se observó efecto significativo sobre la mortalidad cardiovascular, pero el perfil de seguridad fue favorable, sin incremento de efectos adversos graves. La ausencia de interacción según el sexo, la presencia de diabetes o el nivel de FEVI respalda la aplicabilidad universal de esta clase en el espectro de FEVI >40%.
Antagonistas mineralocorticoides: segunda recomendación fuerte
La aldosterona actúa sobre los receptores mineralocorticoides del corazón, los vasos y el riñón, promoviendo la fibrosis miocárdica, la disfunción endotelial y el remodelado patológico. Al bloquear este eje, los ARM mejoran la función diastólica y reducen la congestión. El ensayo FINEARTS-HF, con finerenona —el único ARM no esteroideo evaluado—, demostró una reducción significativa del endpoint compuesto de muerte cardiovascular y eventos totales de IC (ratio de tasas 0,84; IC 95%: 0,74-0,95) a una mediana de seguimiento de 32 meses.
El metaanálisis de la guía, que incluyó 9 ensayos aleatorizados, confirmó una reducción de las hospitalizaciones por IC (HR 0,83; IC 95%: 0,76-0,91), equivalente a 29 ingresos menos por cada 1.000 pacientes, sin beneficio sobre la mortalidad cardiovascular. En cuanto a la seguridad, los ARM duplicaron el riesgo de hiperpotasemia frente a placebo (HR 2,08; IC 95%: 1,85-2,34) y se asociaron a mayor deterioro de la función renal (HR 1,57; IC 95%: 1,33-1,85), aunque sin incremento de la tasa de suspensión por efectos adversos ni de la mortalidad. Estos datos obligan a una monitorización estrecha de la tasa de filtrado glomerular y del potasio sérico dentro de la primera semana tras el inicio o el ajuste de dosis. Los ARM no deben iniciarse si el potasio sérico supera 5,0 mmol/L; espironolactona y eplerenona están contraindicadas con tasa de filtrado glomerular <30 mL/min/1,73 m², y finerenona con tasa <25 mL/min/1,73 m².
Sacubitrilo/valsartán: recomendación débil para pacientes sin riesgo de hipotensión
Sacubitrilo/valsartán potencia los niveles de péptidos natriuréticos y ejerce efectos vasodilatadores, diuréticos y de remodelado cardiaco favorable. Aunque su beneficio está bien establecido en la IC con FEVI reducida, la evidencia en la IC-FEnr es más limitada y procede fundamentalmente de análisis post hoc y subgrupos de ensayos que incluyeron FEVI >40%.
El metaanálisis de la guía, basado en los ensayos PARAGLIDE, PARAGON-HF y PARALLAX, mostró una reducción moderada de las hospitalizaciones por IC (HR 0,89; IC 95%: 0,81-0,98), equivalente a 20 ingresos menos por cada 1.000 pacientes, con evidencia de calidad moderada. No se demostró beneficio significativo sobre la mortalidad cardiovascular ni sobre parámetros funcionales. El tratamiento se asoció a mayor riesgo de hipotensión sintomática (HR 1,80; IC 95%: 1,23-2,63) en comparación con inhibidores del sistema renina-angiotensina. Un análisis de subgrupos sugiere un posible mayor beneficio en mujeres y en pacientes con FEVI más baja dentro del espectro evaluado. Dada esta incertidumbre, la guía emite una recomendación débil restringida a pacientes con bajo riesgo de hipotensión sintomática (presión arterial sistólica ≥100 mmHg). Cuando sacubitrilo/valsartán no esté disponible o no sea tolerado, candesartán debe considerarse la alternativa de elección en el bloqueo del eje renina-angiotensina.
Fármacos arGLP-1: eficacia en el fenotipo cardiometabólico con obesidad
Aproximadamente el 80% de los pacientes con IC-FEnr presentan sobrepeso u obesidad, y un tercio tiene diabetes mellitus tipo 2. La obesidad ejerce un papel central en la fisiopatología de este fenotipo: promueve la inflamación sistémica, el exceso de tejido adiposo epicárdico, la restricción pericárdica mecánica, la fibrosis miocárdica y el incremento de las presiones de llenado ventricular. Los fármacos arGLP-1 actúan sobre estos mecanismos, reducen el peso corporal y los niveles de péptidos natriuréticos más allá del efecto sobre la glucemia.
La guía basa su recomendación en los ensayos STEP-HFpEF y STEP-HFpEF DM, que evaluaron semaglutide en pacientes con IC sintomática, FEVI ≥45% e índice de masa corporal ≥30. En el análisis conjunto de ambos ensayos, semaglutide redujo el peso una media del 8,4% al año y mejoró la puntuación del Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire en 7,5 puntos frente a placebo, diferencia considerada clínicamente relevante. El metaanálisis de la guía mostró una reducción de las rehospitalizaciones por IC (riesgo relativo 0,24; IC 95%: 0,06-0,99), equivalente a 52 ingresos menos por cada 1.000 pacientes, con intervalo de confianza amplio. La distancia recorrida en 6 minutos mejoró en 17,1 m en favor de semaglutide. El principal efecto adverso fue la interrupción por síntomas gastrointestinales (10,7 frente a 3,3 por 100 personas-año en el grupo placebo).
Tras el cierre del metaanálisis, el ensayo SUMMIT demostró que tirzepatide —agonista dual del receptor de GLP-1 y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa— redujo en un 38% el riesgo relativo de primer evento de IC (HR 0,62; IC 95%: 0,41-0,95) en pacientes con FEVI ≥50% e índice de masa corporal ≥30, a una mediana de seguimiento de 104 semanas. Estos datos refuerzan la recomendación de la guía —de carácter débil con evidencia de calidad moderada— de considerar esta clase en pacientes con IC sintomática, FEVI ≥45% y obesidad.
Consideraciones sobre otros fármacos
La guía señala expresamente que no existe indicación para el uso de betabloqueantes con el propósito de tratar la IC-FEnr, dado que ningún ensayo aleatorizado ha demostrado beneficio en pacientes con FEVI >40% en este contexto. Asimismo, advierte sobre medicamentos que pueden agravar la IC por retención de fluidos —como los antiinflamatorios no esteroideos, los corticosteroides o los gabapentinoides— o que reducen el gasto cardiaco, como algunos antiarrítmicos o los antagonistas del calcio con efecto inotrópico negativo.
Mensajes clave
- La guía CCS/CHFS 2025 unifica HFpEF y HFmrEF bajo el término IC-FEnr (FEVI >40%) para simplificar el algoritmo terapéutico y reducir la variabilidad clínica.
- Los iSGLT2 y los ARM reciben recomendaciones fuertes con evidencia de alta calidad para reducir las rehospitalizaciones en todos los pacientes con IC-FEnr sintomática, independientemente del sexo, la presencia de diabetes o el nivel de FEVI dentro del espectro.
- Sacubitrilo/valsartán se recomienda de forma débil en pacientes con bajo riesgo de hipotensión sintomática (PAS ≥100 mmHg); candesartán es la alternativa cuando no esté disponible o no sea tolerado.
- Los arGLP-1 —semaglutide y tirzepatide— incorporan evidencia sólida de reducción de rehospitalizaciones y mejora funcional en el fenotipo cardiometabólico con IC sintomática, FEVI ≥45% e índice de masa corporal ≥30.
- La monitorización de la tasa de filtrado glomerular y el potasio sérico es imprescindible al iniciar o ajustar ARM; los ARM no deben iniciarse con potasio >5,0 mmol/L.
Relevancia clínica
Esta guía cubre un vacío terapéutico histórico en una población heterogénea, numerosa y con elevada carga de rehospitalizaciones y mortalidad. La propuesta de un algoritmo unificado para toda la IC-FEnr facilita la toma de decisiones clínicas y promueve la implementación sistemática de tratamientos con evidencia de alta calidad. La incorporación de los arGLP-1 en el paradigma terapéutico de la IC es especialmente relevante para el fenotipo cardiometabólico con obesidad, que constituye la mayoría de los pacientes con FEVI no reducida atendidos en la práctica real. La guía aborda además las desigualdades en el acceso al tratamiento, subrayando la necesidad de una atención culturalmente segura para poblaciones marginadas.
Aplicación práctica
El algoritmo propone iniciar iSGLT2 y ARM de forma simultánea como primera línea en todos los pacientes con IC-FEnr sintomática, sin que la evidencia actual soporte una secuencia preferente dentro de cada nivel terapéutico. En una segunda fase, considerando características individuales del paciente, se puede añadir sacubitrilo/valsartán —si la presión arterial sistólica es ≥100 mmHg y el riesgo de hipotensión es bajo— y/o arGLP-1 con actividad probada, si la FEVI es ≥45% y el índice de masa corporal ≥30 kg/m². La toma de decisiones compartida, la tolerabilidad y las comorbilidades son determinantes en la secuencia de prescripción. Se debe aspirar siempre a la dosis objetivo; si no es alcanzable, se utilizará la máxima dosis tolerada.
Impacto en la práctica clínica
La guía CCS/CHFS 2025 supone un hito en el manejo de la IC con FEVI no reducida al ofrecer, por primera vez, un marco estructurado y basado en la evidencia para una entidad históricamente infratratada. La simplificación nomenclatural, la unificación del algoritmo y las recomendaciones precisas para cuatro clases farmacológicas permitirán reducir la variabilidad terapéutica, mejorar el acceso a los tratamientos efectivos y disminuir la carga de rehospitalizaciones en esta población de alto riesgo. La integración de los arGLP-1 en la vía terapéutica de la IC abre un nuevo capítulo en la intersección entre cardiología, endocrinología y el tratamiento de la obesidad, con implicaciones directas para la práctica clínica multidisciplinar.
Referencias:
Ramón Bover Freire
