La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección ventricular izquierda preservada (HFpEF) es ya uno de los mayores retos clínicos por su creciente prevalencia y su complejidad diagnóstica y terapéutica. Las mujeres presentan un riesgo de por vida cercano al doble de desarrollar HFpEF frente a la forma con fracción de eyección reducida, con un perfil de síntomas más marcado (disnea e intolerancia al ejercicio), mayor remodelado ventricular y limitaciones hemodinámicas en el esfuerzo. Esta revisión sintetiza los factores de riesgo tradicionales y sexo-específicos, los mecanismos fisiopatológicos diferenciales y las implicaciones terapéuticas que, en conjunto, apuntan a estrategias específicas por sexo a lo largo del ciclo vital.
Mensajes clave
- La HFpEF en mujeres se asocia a mayor sintomatología y peor estado de salud autorreferido, pese a exploración física similar a los hombres.
- Obesidad, diabetes e hipertensión confieren un riesgo proporcionalmente mayor en mujeres y se relacionan con inflamación, disfunción microvascular y rigidez miocárdica.
- Eventos sexo-específicos (menopausia, complicaciones del embarazo, infertilidad) y mayor carga de autoinmunidad incrementan el riesgo y condicionan fenotipos.
- iSGLT2, sacubitrilo/valsartán y antagonistas del receptor mineralocorticoide mejoran resultados clínicos o biomarcadores; arGLP-1 (semaglutide) en HFpEF con obesidad aporta mejoras significativas en síntomas, peso y capacidad funcional.
- La prevención longitudinal (estilo de vida, control de factores cardiometabólicos) y la rehabilitación con ejercicio tienen papel central.
Relevancia clínica
La comprensión de los determinantes específicos por sexo permite afinar el cribado, acortar el retraso diagnóstico y seleccionar terapias que aborden los mecanismos dominantes en cada paciente (p. ej., inflamación/metabolismo, disfunción microvascular, rigidez arterial). Integrar esta visión reduce rehospitalizaciones, mejora la calidad de vida y optimiza el uso de recursos.
Epidemiología y presentación
La HFpEF, definida por FEVI ≥50% dentro del espectro de insuficiencia cardíaca, será el subtipo predominante por envejecimiento poblacional y expansión de comorbilidades. En mujeres, además de más disnea e intolerancia al ejercicio, se observan cámaras ventriculares izquierdas más pequeñas, mayor rigidez diastólica y FEVI más alta. El retraso en la búsqueda de atención favorece la presentación con arritmias auriculares y valvulopatías concomitantes.
Factores de riesgo tradicionales (potencia y peculiaridades en mujeres)
Obesidad
Entre el 60–80% de los pacientes con HFpEF presentan obesidad. En mujeres, la adiposidad visceral (incluida la grasa epicárdica) se asocia a mayor presión de llenado, peor reserva hemodinámica en ejercicio y mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, incluso tras ajustar por índice de masa corporal. La transición menopáusica incrementa el tejido adiposo visceral y agrava la disfunción diastólica.
Inflamación y neurohormonas
La obesidad en mujeres se vincula a perfiles inflamatorios más intensos (leptina, TNF, IL-6; elevación de PCR) y mayor estrés oxidativo, con fibrosis, rigidez concéntrica y peor tolerancia al esfuerzo. Además, leptina y adipocitos activan RAAS y neprilisina, favoreciendo retención de sodio, expansión de volumen y elevación de presiones de llenado. La deficiencia estrogénica posmenopáusica amplifica estas vías.
Diabetes
La diabetes en HFpEF se asocia a más comorbilidades, peor estado funcional y mayor inflamación, con mayor impacto adverso en mortalidad cardiovascular y rehospitalizaciones que en FEVI reducida. La miocardiopatía diabética (glicosilación avanzada, ROS, descenso de NO y PKG) precipita relajación deficiente y hipertrofia miocitaria; estos cambios aparecen antes en mujeres.
Hipertensión
Hasta tres de cada cuatro pacientes con HFpEF son hipertensos. En mujeres predomina la hipertrofia concéntrica y la rigidez arterial, que se asocian a incrementos anómalos de la presión capilar pulmonar durante el esfuerzo.
Enfermedad coronaria y disfunción microvascular
Con menor prevalencia de enfermedad epicárdica obstructiva, las mujeres presentan más isquemia sin obstrucción epicárdica (INOCA) y disfunción microvascular coronaria, fuertemente implicadas en la disfunción diastólica y el fenotipo HFpEF. Estas entidades conllevan mayor riesgo de eventos y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.
Tabaquismo
El tabaco aumenta de forma relevante el riesgo de insuficiencia cardíaca en mujeres, con efectos sobre rigidez arterial, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial.
Factores sexo-específicos
Eje hormonal
El descenso de 17β-estradiol tras la menopausia contribuye a rigidez vascular, activación proinflamatoria de RAAS y hiperestimulación β-adrenérgica, facilitando disfunción diastólica y HFpEF. La interacción fina entre vías nucleares y no nucleares de receptores estrogénicos condiciona respuestas a terapias dirigidas a NO-cGMP.
Historia reproductiva
Infertilidad, nuliparidad y menor duración reproductiva se asocian a mayor incidencia de HFpEF. Las complicaciones del embarazo (hipertensión gestacional, preeclampsia, diabetes gestacional) multiplican el riesgo futuro de insuficiencia cardíaca y aumentan eventos adversos perinatales en mujeres con HFpEF establecida.
Autoinmunidad
Las enfermedades autoinmunes, más prevalentes en mujeres, duplican o triplican el riesgo de insuficiencia cardíaca con un fenotipo frecuentemente de FEVI preservada. La inflamación persistente y la expansión de grasa epicárdica perpetúan la disfunción microvascular y la fibrosis.
Cáncer y terapias oncológicas
La obesidad incrementa el riesgo de neoplasias (p. ej., mama), y algunas terapias (antraciclinas, trastuzumab y dianas emergentes) inducen estrés oxidativo y alteraciones metabólicas que elevan el riesgo de HFpEF. En cohortes de cáncer de mama se ha observado incremento de incidencia de HFpEF pos-tratamiento.
Estrategias de manejo: qué funciona y para quién
iSGLT2
Han demostrado reducir el combinado de hospitalización por insuficiencia cardíaca y muerte cardiovascular en HFpEF, con beneficio consistente independientemente del sexo y de la presencia de diabetes. Además, mejoran inflamación adiposa, masa de grasa epicárdica y función diastólica.
Sacubitrilo/valsartán
Aunque el gran ensayo en HFpEF no alcanzó su objetivo principal global, en mujeres se observó una reducción relativa de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. También reduce NT-proBNP y tamaño auricular izquierdo en estudios de menor tamaño o de biomarcadores.
Antagonistas del receptor mineralocorticoide
Espirolactona mejora el llenado ventricular y la tolerancia al ejercicio y reduce las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca; análisis exploratorios sugieren posible reducción de mortalidad por cualquier causa en mujeres.
arGLP-1 (semaglutide)
En HFpEF con obesidad, semaglutide 2,4 mg/semana mejora de forma clínicamente relevante los síntomas (KCCQ), promueve pérdida ponderal sustancial, mejora la marcha de 6 min y reduce visitas urgentes por insuficiencia cardíaca a 52 semanas. Disminuye PCR, NT-proBNP y presión arterial sistólica; las mujeres pierden más peso relativo con beneficios clínicos similares.
Rehabilitación y ejercicio
El entrenamiento supervisado mejora capacidad funcional, calidad de vida y síntomas en HFpEF. La actividad física habitual se asocia a mayor reducción de mortalidad total y cardiovascular en mujeres por dosis equivalentes de ejercicio.
Aplicación práctica
- Cribado anticipado en mujeres con obesidad central, hipertensión de larga evolución, diabetes o antecedentes de preeclampsia/infertilidad: valorar síntomas de esfuerzo, disfunción autonómica y signos de congestión sutil.
- Estrategia escalonada: iSGLT2 para todos los candidatos; optimizar control tensional y de volumen; considerar antagonistas mineralocorticoides en fenotipos con RAAS activado; evaluar sacubitrilo/valsartán ante biomarcadores elevados o hospitalizaciones; en HFpEF con obesidad, arGLP-1 para control de peso y síntomas.
- Rehabilitación: prescripción estructurada de ejercicio aeróbico y de fuerza, con progresión y seguimiento.
- Consejería cardiometabólica a lo largo del ciclo vital: desde salud reproductiva (registro de eventos obstétricos) hasta posmenopausia (vigilancia de adiposidad visceral y rigidez arterial).
Impacto en la práctica clínica
Adoptar una perspectiva sexo-informada permite:
- Personalizar objetivos (síntomas, rehospitalizaciones, capacidad funcional) según el endofenotipo (metabólico-inflamatorio, microvascular, hemodinámico).
- Priorizar terapias con señal diferencial en mujeres (sacubitrilo/valsartán) y generalizar aquellas con beneficio robusto (iSGLT2, rehabilitación; antagonistas mineralocorticoides en seleccionadas; semaglutide en obesidad).
- Integrar la historia reproductiva y la transición menopáusica en la estratificación de riesgo y la prevención.
Referencias:
Ramón Bover Freire
