Estudio IRONMAN: La dudosa utilidad de la ferritina como indicador de ferropenia en IC-FEr

IRONMAN fue el primer ensayo clínico en evaluar el efecto del hierro derisomaltosa, un compuesto de hierro y carbohidratos que permite su administración en dosis elevadas y con cierta rapidez, en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida a largo plazo (>12 meses). El estudio demostró mejoría en la calidad de vida de los pacientes a los 4 meses, un menor riesgo de ingreso por IC y muerte cardiovascular sin presentar efectos adversos importantes [1].

La controversia en la administración de suplementos de hierro en pacientes con IC surge a la hora de seleccionar los marcadores que reflejen con mayor precisión cuando existe realmente ferropenia, ya que su administración puede quedar sin efecto cuando se suministra a personas sin deficiencia férrica real y, por tanto, se podría subestimar el beneficio real de su aporte. No existe una definición validada de forma universal de ferropenia. La mayoría de los ensayos clínicos que han analizado la administración de hierro intravenoso en IC han asumido la definición de ferropenia propuesta en el estudio FAIR-HF [2] que basó su criterio en los niveles de ferritina sérica (se definió ferropenia cuando la ferritina sérica estaba por debajo de 100 microgramos/L) y en la saturación de la transferrina, TSAT, (por debajo del 20%, si la ferritina sérica se encontraba entre 100 y 300 microgramos/L). En el estudio IRONMAN se incluyeron pacientes con niveles de hemoglobina entre 9 g/L y 13 g/L en mujeres o 14 g/L en hombres, con ferritina por debajo de 100 microgramos/L o TSAT por debajo del 20%.

En relación con esta controversia, este subanálisis del IRONMAN pretende analizar la respuesta terapéutica y clínica de la suplementación con hierro derisomaltosa intravenoso en función de los niveles basales de hemoglobina (severidad de la anemia), de ferritina sérica y de saturación de transferrina [3]. El análisis del objetivo primario según la gravedad de la anemia, la ferritina sérica y la TSAT se preespecificaron individualmente en el protocolo, pero no la interacción entre estas variables ni su efecto sobre objetivos secundarios. La eficacia de la intervención se evaluó como el cambio en la hemoglobina; en la calidad de vida (MLwHF), en la distancia en la prueba de los 6 minutos marcha todas ellas medidas entre el inicio y a los 4 meses de seguimiento, y los efectos sobre la mortalidad cardiovascular y por todas las causas, recordando que el seguimiento tuvo lugar en los meses de aislamiento por COVID, lo que incidió en un menor número de visitas de control.

Estos objetivos se analizaron con respecto a:

(1) La gravedad de la anemia (ninguna, leve o moderada), definiéndose la anemia leve como 0–1 g/dL por debajo y la anemia moderada como >1 g/dL por debajo de la definición de anemia de la OMS (<12 g/dL para mujeres; <13 g/dL para hombres).

(2) Los niveles de ferritina sérica (≤30 μg/L, 30–100 μg/L y >100 μg/L; asumiendo que los pacientes con ferritina sérica > 100 μg/L debían tener una TSAT < 20 %); y

(3) Los niveles de TSAT (<10%, 10%–15%, 15–<20% y ≥20%; asumiendo que los pacientes con un TSAT ≥ 20% debían tener una ferritina sérica < 100 μg/L).

Tras los resultados, los autores concluyen que la gravedad de la anemia o un TSAT <20% podrían identificar a los pacientes con insuficiencia cardíaca que tienen más probabilidades de beneficiarse de la administración de hierro intravenoso, y sin embargo, los niveles de ferritina no parecen ser determinantes en perfilar estos pacientes.

Se considera que una ferritina sérica baja y una TSAT baja son marcadores de deficiencia de hierro. Sin embargo, para los pacientes con enfermedad cardiovascular, existe una fuerte relación en forma de U entre el TSAT y el pronóstico. Por el contrario, los niveles bajos de ferritina sérica se asocian con un mejor pronóstico. Esta aparente paradoja requiere mayor investigación. En IRONMAN, una ferritina sérica ≤ 30 μg/L se asoció con características que sugieren insuficiencia cardíaca menos grave y un mejor pronóstico, incluidos síntomas más leves, NT-proBNP más bajo y mejor función renal, por lo que no es sorprendente que, de acuerdo con los hallazgos de estudios observacionales previos en pacientes con IC, los niveles plasmáticos bajos de ferritina se asociaran con una tasa baja de eventos cardiovasculares, independientemente de que los pacientes fueran asignados o no a recibir hierro.

Aunque el análisis tiene algunas limitaciones, según los resultados de IRONMAN, la ferritina sérica parece tener poco valor para seleccionar pacientes con insuficiencia cardíaca y fracción de eyección reducida que se beneficien de la administración de hierro derisomaltosa i.v. Los pacientes con anemia moderadamente grave, la mayoría de los cuales tenían un TSAT <20%, tenían mayor riesgo de sufrir eventos y pudieron haberse beneficiado de su administración. Los pacientes con una TSAT <20%, especialmente cuando la ferritina sérica era >100 μg/L, también parecieron tener más probabilidades de beneficiarse en términos de reducción absoluta y relativa de los eventos clínicos. Estos resultados, que se deben confirmar en otros ensayos, podrían simplificar las recomendaciones de las guías para el diagnóstico de la deficiencia de hierro, evitando así la administración de hierro i.v. a pacientes que tienen poco que ganar, dirigiéndolo a aquellos que tienen más probabilidades de beneficiarse.

• Kalra PR, Cleland JGF, Petrie MC, Thomson EA, Kalra PA, Squire IB, Ahmed FZ, Al-Mohammad A, Cowburn PJ, Foley PWX, Graham FJ, Japp AG, Lane RE, Lang NN, Ludman AJ, Macdougall IC, Pellicori P, Ray R, Robertson M, Seed A, Ford I; IRONMAN Study Group. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. 2022;400:2199-2209.
• Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, Drexler H, et al.; FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med. 2009;361:2436-48.
• Cleland JGF, Kalra PA, Pellicori P, Graham FJ, Foley PWX, Squire IB, Cowburn PJ, Seed A, Clark AL, Szwejkowski B, Banerjee P, Cooke J, Francis M, Clifford P, Wong A, Petrie C, McMurray JJV, Thomson EA, Wetherall K, Robertson M, Ford I, Kalra PR; IRONMAN Study Group. Intravenous iron for heart failure, iron deficiency definitions, and clinical response: the IRONMAN trial. Eur Heart J. 2024;45:1410-1426.