Contexto:
A pesar de los numerosos avances en el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca, un número no despreciable de pacientes (5-10%) evolucionan a fases avanzadas de la enfermedad, en que el arsenal terapéutico disponible fracasa y los pacientes presentan un profundo deterioro de su calidad de vida a expensas de una severa disminución de la capacidad de esfuerzo, episodios repetidos de descompensación de la insuficiencia cardíaca y finalmente una elevada mortalidad. El trasplante cardiaco y el soporte circulatorio mecánico de larga duración se posicionan como las dos únicas estrategias desde un punto de vista pronóstico, pero al acceso a estas terapias se encuentra limitado por varios factores como las características clínicas y comorbilidades prexistentes de los candidatos o la disponibilidad de donantes.
El tratamiento con fármacos inotrópicos ofrece una opción temporal que permite mejorar la capacidad de esfuerzo y reducir las descompensaciones, que puede ser utilizada como puente a la implementación de terapias como la revascularización, la reparación valvular, la implementación del tratamiento farmacológico, al acceso de terapias avanzadas como el trasplante cardiaco o el soporte circulatorio de larga duración, o como terapia de destino. El levosimendán es un fármaco inotrópico y lusotrópico gracias a su función como sensibilizador a los canales de calcio y facilitador de la apertura de los canales del potasio cuya vida media permite que se pueda administrar de forma intermitente conservando su efecto. Entre otros múltiples detalles, el uso de levosimendán tiene la capacidad de disminuir el riesgo de complicaciones del acceso venoso y aumentar la autonomía de los pacientes, con un efecto muy similar a los inotropos clásicos como dobutamina o milrinona.
Análisis:
Se trata de un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, realizado en países europeos que evaluó el efecto del tratamiento con infusiones repetidas de levosimendán, en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada y fracción de eyección reducida. Respecto a estudios previos, las principales diferencias se encuentran en el uso de dos regímenes de infusión de levosimendán distintos, con un objetivo primario que a pesar de incluir eventos habituales como muerte, necesidad de trasplante urgente o implante de una asistencia circulatoria mecánica o descompensaciones por insuficiencia cardíaca, se compuso de una puntuación obtenida tras una clasificación por rangos de gravedad (de forma que el paciente suma puntos si supera rangos (no presenta eventos correspondientes al rango correspondiente), en un vector con una dirección de mayor a menor gravedad, de forma que una mayor puntuación implica una mayor estabilidad. Como objetivos secundarios se incluyeron: NYHA, prueba de caminata de 6 minutos, puntuación de Kansas City (KCCQ-23) y escala analógica visual (EQ-5D-VAS), antes de la primera aplicación del fármaco del estudio y después de 14 semanas.
Se aleatorizaron 148 pacientes en una ratio 2:1 mayores de 18 años entre marzo de 2018 y junio de 2021 (por lo tanto, afectado por la pandemia COVID-19), que cumplieron criterios clínicos de insuficiencia cardíaca avanzada, fracción de eyección <30%, ingresados por una descompensación de insuficiencia cardíaca, con péptidos natriuréticos elevados y/o NYHA 3-4, en los que se logró estabilización clínica entre el ingreso y los 14 días del alta. Este concepto es importante de remarcar para poder trasladar estos resultados a la práctica clínica: ambulatorios, con tratamiento neurohormonal iniciado, congestión persistente, situación funcional avanzada y función renal estable. El análisis de los resultados se realizó por intención de tratar modificado.
Los pacientes aleatorizados en el estudio presentaban características propias de pacientes en situación avanzada: 90-96% de pacientes en NYHA 3-4, NTproBNP alrededor de 5000 ng/L, FEVI 24%, distancia mediana en la prueba de 6 minutos 300mts, con una edad media aproximada de 69 años siendo el 80% varones con un 40-50% de pacientes con diabetes y un 60-65% de pacientes presentaba una tasa de filtrado glomerular <60mL/min/1.73m2. No hubo diferencias clínicamente relevantes entre los grupos, salvo que menos pacientes en el grupo de levosimendán presentaban una miocardiopatía de etiología isquémica, lo que puede suponer un sesgo de selección, en un grupo de pacientes que potencialmente presentan un mayor riesgo de arritmias y global a nivel pronóstico. Un 20% de pacientes habían recibido ya una dosis previa de levosimendán durante la hospitalización para su estabilización, lo que, aunque no haya diferencias entre grupo control o tratamiento, de alguna forma genera un sesgo para el análisis de la tolerancia al fármaco.
No hubo diferencias significativas en la puntuación global de rangos (objetivo primario) es decir, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el grado de estabilidad de ambos grupos. Sin embargo, debemos tener en cuenta que, en toda la muestra del estudio y durante el seguimiento, la tasa de mortalidad fue del 12.4% (39% por muerte súbita) y la tasa de eventos de insuficiencia cardíaca aguda fue del 19.3%, lo que probablemente limita la potencia para detectar diferencias en el evento primario. Sin embargo, la tasa de descompensaciones, muerte o necesidad de trasplante o implante de soporte circulatorio mecánico fue superior en el grupo de pacientes tratados con levosimendán (13 fallecidos y 5 implantes de asistencia circulatoria mecánica urgentes vs 5 fallecidos en el grupo placebo).
Se obtuvieron cifras de NTproBNP menores en el grupo de pacientes tratados en comparación con placebo, y aunque no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a las escalas de calidad de vida, sí que se obtuvo una tendencia a una mejor clasificación en el grupo tratado con levosimendán. Aunque no hubo cambios significativos en cuanto a la optimización de la medicación con efecto pronóstico (aunque las tasas iniciales fueron elevadas y desconocemos las dosis), sí que se redujo la dosis de diuréticos. En cuanto a seguridad, no hubo diferencias en cuanto a eventos de hipotensión (situación que cabe recordar se previene al no administrar dosis de carga en infusión rápida (bolos) previa a la infusión continua) pero si que hubo una tendencia a mayor frecuencia de taquicardia, fibrilación auricular de nueva aparición y ventricular no sostenida taquicardia en el grupo de levosimendán (2,7%) que con placebo (0,8%; p=0,070).
Opinión:
Lamentablemente, los resultados del estudio no apoyan el uso de levosimendán en el escenario propuesto, aunque debemos interpretarlos con la distancia adecuada debido a importantes limitaciones como la tasa de eventos o el tamaño muestral, entre otras. Sin embargo, el estudio aporta datos interesantes sobre los que construir nuevos estudios como el grado de tolerancia hemodinámica en formato ambulatorio y en una población de alto riesgo. También se sugiere un potencial efecto proarrítmico para los pacientes en régimen de tratamiento cada 3 semanas con infusiones de 24h y mayor dosis acumulada, y a pesar de tratamiento BB en 90% de los pacientes, y el hecho de que se confirma su efecto sobre los valores de NTproBNP en plasma y en la reducción de la dosis de diurético.
Además, los resultados de este estudio son contrarios a los sugeridos por estudios previos y registros de uso de levosimendán en vida real, como el recientemente publicado por Dobarro et al. lo que sugiere que, de alguna forma, existe un nicho de pacientes que pueden beneficiarse de este tipo de terapia. Todo ello sugiere que resulta fundamental una correcta selección de pacientes y que esta parece realizarse óptimamente en el entorno clínico de vida real. Además, se sugiere que, en el presente estudio, no se ha logrado representar en el objetivo primario seleccionado, el efecto que se pretende en el tipo de población que realiza tratamiento habitual con este tipo de fármacos (calidad de vida y puente a terapias más definitivas).
Este último punto junto con la comprensión de que la duración del efecto de los fármacos inotrópicos se encuentra limitada a un determinado periodo de tiempo a priori no predecible, resulta clave para el manejo de estos pacientes, ya que hace evidente que resulta crucial tener establecido el objetivo del equipo tratante al iniciar este tipo de terapias y trazar diferentes trayectorias clínicas en función de los objetivos alcanzados para cada paciente y situación clínica. Para ello, resulta fundamental la derivación temprana y manejo conjunto de los pacientes candidatos a terapias avanzadas entre los equipos de insuficiencia cardíaca avanzada y los equipos tratantes habituales, que habitualmente tienen un mayor conocimiento de la realidad clínica y social de los pacientes. Para terminar, quedamos pendientes de la posibilidad de tratar a este subgrupo de pacientes con nuevos fármacos de alta precisión como los sensibilizadores de la miosina, de administración oral, para los que a pesar de que el estudio “pivotal” no alcanzo el objetivo primario de mortalidad o descompensación por insuficiencia cardíaca en población con insuficiencia cardíaca, en el que el análisis de subgrupos se sugirió un potencial beneficio en aquellos pacientes en situación avanzada, como la del presente estudio.
Referencias:
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Carles Díez-López
