Metaanálisis orientado a valorar el efecto del tratamiento con iSGLT2 sobre la hiperpotasemia empleando los datos individuales de ensayos clínicos randomizados, doble ciego y controlados con placebo de pacientes de alto riesgo cardiovascular o con enfermedad renal crónica en los que se realizaron mediciones analíticas protocolizadas. Se definió el objetivo primario como tiempo hasta la aparición de hiperpotasemia severa ≥ 6 mmol/l medida en el laboratorio central de referencia, y otros objetivos como tasa de eventos relacionados con hiperpotasemia a criterio de los investigadores e incidencia de hipopotasemia (≤ 3,5 mmol/l). Se llevó a cabo un análisis de regresión de Cox para estimar el efecto del tratamiento en cada uno de los ensayos y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% sobre el efecto global y en subgrupos de especial interés.
Se incluyeron los resultados de 49.875 pacientes incluídos en 6 ensayos clínicos de 4 iSGLT2 (canaglifozina, ertuglifozina, empaglifozina y dapaglifozina. Se excluyeron los resultados de sotaglifozina al entender como diferente su mecanismo de acción dual iSGLT1/iSGLT2). 1754 pacientes presentaron hiperpotasemia ≥ 6 mmol/l y fueron registrados 1119 eventos relacionados con hiperpotasemia a criterio de los investigadores. El uso de iSGLT2 redujo globalmente el riesgo de hiperpotasemia severa un 16% (HR 0,84; 95% IC 0,76-0,93), de forma consistente en los ensayos incluídos (p para heterogeneidad = 0,71). La incidencia de eventos asignados por los investigadores también fue consistentemente menor en el grupo tratado con iSGLT2 (HR 0,80; 95% IC 0,68–0,93; p para heterogeneidad = 0,21). La reducción en la incidencia de hiperpotasemia se mantuvo de forma independiente de la función renal basal, historia de insuficiencia cardiaca y uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina, antagonistas del receptor mineralocorticoide o diuréticos. Los iSGLT2 no aumentaron el riesgo de hipopotasemia ≤ 3,5 mmol/l (HR 1,04; 95% IC 0,94–1,15; p para heterogeneidad = 0,42).
Comentario:
La presencia de hiperpotasemia aumenta el riesgo de trastornos del ritmo y la mortalidad y puede limitar el uso de inhibidores del sistema renina-angiotensina o antagonistas de receptores de mineralocorticoides, tratamientos de demostrada eficacia en pacientes con insuficiencia cardiaca y función sistólica reducida o enfermedad renal crónica. Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado reducir la incidencia de eventos cardiorrenales y prolongar la supervivencia y consecuentemente, se han convertido en una parte fundamental del tratamiento en diferentes grupos de pacientes diabéticos, particularmente aquellos con insuficiencia renal crónica o con insuficiencia cardiaca independientemente de su fracción de eyección, en los que la titulación acelerada de tratamientos capaces de modificar el pronóstico y reducir la morbimortalidad cardiovascular es una prioridad. En ese contexto, la aparición de hipepotasemia per se o asociada al tratamiento es una complicación muy relevante por su impacto en la mortalidad cardiovascular mediada por trastornos de conducción y arritmias malignas. Hasta la fecha, el efecto de los iSGLT2 sobre la hiperpotasemia no había sido descrito de forma sistemática.
En el presente metaanálisis se analizan conjuntamente los datos individuales de 4 ensayos clínicos orientados al uso de ISGLT2 en pacientes diabéticos con alto riesgo cardiovascular, entendido como presencia confirmada de enfermedad ateroesclerótica (VERTIS-CV, EMPA-REG OUTCOME) o multiples factores de riesgo cardiovascular (CANVAS Program, DECLARE-TIME 58) y 2 ensayos sobre pacientes con enfermedad renal crónica definida como presencia de cociente albuminuria/creatininuria elevado con diferentes grados predefinidos de filtrado glomerular (DAPA-CKD, CREDENCE).
El conjunto de pacientes incluídos presentó una amplia variabilidad en la prevalencia de enfermedad renal crónica, uso de bloqueantes del sistema renina-angiotensina y diuréticos e historia de insuficiencia cardiaca. El uso de antagonistas del receptor de mineralocorticoides fue bajo (de 0.5% en CREDENCE a 8.2% en VERTIS-CV). El seguimiento medio osciló de 2.4 a 4.2 años.
La incidencia de hiperpotasemia fue mayor en los pacientes con filtrado glomerular ≤60 ml.min-1.1,73 m-2, historia de insuficiencia cardiaca y tratamiento basal con antagonistas del receptor de mineralocorticoides.
El tratamiento con iSGLT2 redujo en un 16% el riesgo de hiperpotasemia severa y del 20% en la incidencia de eventos por hiperpotasemia asignados por los investigadores de forma consistente en los diferentes ensayos clínicos participantes y en el análisis por subgrupos en función de diferentes características basales: HbA1c, filtrado glomerular, cociente albuminuria/creatininuria, historia de insuficiencia cardiaca y tratamiento con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o diuréticos.
Para ratificar la fortaleza de los resultados se realizó un análisis de sensibilidad añadiendo los datos de 2 ensayos clínicos realizados en pacientes con insuficiencia cardiaca y frección de eyección reducida, independientemente de si eran diabéticos o no (EMPEROR Reduced, DAPA-HF). Los resultados fueron concordantes demostrando una reducción del 18% del riesgo de hiperpotasemia severa y del 8% de hiperpotasemia no severa (potasio sérico ≥ 5.5 y < 6 mmol/l) en los grupos bajo tratamiento activo con iSGLT2.
El tratamiento con iSGLT2 no aumentó el riesgo de hipopotasemia (potasio sérico ≤ 3.5 mmol/ml).
A través de este estudio se obtiene evidencia de que el tratamiento con diferentes iSGLT2 en una muy extensa y variada población de pacientes diabéticos tipo 2 reduce el riesgo de hiperpotasemia y los eventos asociados reportados por los investigadores.
Como mecanismos implicados se apuntan cuatro posibilidades: en primer lugar, un aumento de la cantidad de sodio y agua a la nefrona distal, aumentando la carga electronegativa en el túbulo distal y favoreciendo la excrección de potasio. Además, los iSGLT2 pueden aumentar ligeramente la aldosterona y su efecto de intercambio sodio-potasio, al menos a corto plazo. En tercer lugar, mediante la propia preservación de la función renal y por ultimo, tal vez existan otros posibles efectos extrarrenales aún desconocidos.
Como limitaciones hay que resaltar que el número de pacientes tratados con antagonistas del receptor de mineralocorticoides fue bajo (aunque el análisis de sensibilidad sobre los estudios de insuficiencia cardiaca con porcentajes de pacientes tratados mucho mayores sugiere que el beneficio de los iSGLT2 se mantiene) y no se ha analizado el beneficio en función del tiempo de seguimiento, lo que hace persistir la duda de si el efecto se debe a un efecto directo en el túbulo renal o la preservación del filtrado glomerular a más largo plazo. Por otro lado, el beneficio sobre pacientes no diabéticos tratados con iSGLT2 no está aún claramente establecido.
En conclusión, estos hallazgos tienen importantes implicaciones sobre pacientes con enfermedad renal crónica o insuficiencia cardiaca en los que el uso de fármacos modificadores de pronóstico (IECA/ARAII/ARNI y antagonistas del receptor de mineralocorticoides – espironolactona, eplerenona y próximamemente finerenona) a las dosis máximas toleradas es prioritario y para el que el riesgo de hiperpotasemia supone una importante limitación. Los iSGLT2 podrían en ese contexto considerarse fármacos coadyuvantes que permitan optimizar dosis de forma precoz y segura.
Referencias:
Comentario del Dr. David Crémer Luengos
Médico especialista en Cardiología. Hospital Universitario Son Llàtzer. Palma de Mallorca. Profesor asociado Facultad de Medicina. Universitat Illes Balears.
