A día de hoy, las guías de práctica clínica proponen como abordaje terapéutico convencional, un inicio secuencial de los cinco grupos farmacológicos con evidencia pronóstica establecida: inhibidores del sistema de la renina-angiotensina (RASi), inhibidor de la neprilisina y del receptor de angiotensina (ARNI), betabloqueantes (BB), antagonistas de los receptores de los mineralocorticoides  (MRA) y por último los inhibidores del co-transportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2).  El orden de inicio propuesto en las guías  de cada uno de estos fármacos, se ha establecido en base al orden cronológico de los ensayos clínicos que justificaron su uso en el ámbito de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr). Así mismo, en las guías se establece que se debe titular cada uno de ellos hasta la dosis objetivo  antes de avanzar a los siguientes escalones terapéuticos.

Este artículo, con un diseño complejo y elaborado, desarrolla un modelo estadístico basado en los cinco grandes ensayos clínicos en los que se ha basado el uso de los grupos farmacológicos modificadores de la enfermedad en la ICFEr. Partiendo de la premisa de que cada uno de estos grupos farmacológicos tiene un efecto independiente y aditivo (que muestra además un efecto muy precoz tras el inicio del tratamiento) , este modelo plantea abordajes terapéuticos alternativos basados tanto tiempos de titulación acortados, así como en un orden de inicio de cada grupo de fármacos distinto al planteado de forma clásica. El objetivo del estudio es cuantificar el potencial impacto pronóstico de estos abordajes “no convencionales” en términos de hospitalización por insuficiencia cardiaca (IC) y mortalidad cardiovascular (CV) a 12 meses desde el inicio del tratamiento.

Diseño estadístico

Los cinco ensayos clínicos en los que se basa en el estudio para desarrollar los distintos modelos que propone posteriormente son :  SOLVD  “The Studies of Left Ventricular Dysfunction” (para el efecto del enalapril), MERIT-HF  “Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure” (para el efecto de los BB), EMPHASIS-HF “ Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure” (para el efecto de los antagonistas de los receptores de los mineracolorticoides), PARADIGM-HF “ Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure” ( para el efecto de lose inhibidors de la neprilisina y del receptor de angiotensina ) y por el último el  DAPA-HF “Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure” (para el estudio del efecto de los iSGLT2).

Los hazard ratio (HR) obtenidos en estos ensayos clínicos para el combinado de muerte cardiovascular y hospitalización por IC se compararon con las tasas de eventos obtenidas en los 12 modelos propuestos (Figura 1).

Figura 1.- Modelos propuestos de tratamiento acelerado y optimizado en la ICFEr

 abordaje terap convencional

 

Secuencia convencional

Esta secuencia (Secuencia 1 ) se propone como la secuencia convencional : se inicia con un RASi con posterior switch a un ARNI y tiene un tiempo de titulación total de 24 semanas.

Secuencia “acelerada sin cambio de orden en la secuencia de los grupos farmacológicos”.

Esta secuencia (Secuencia 1b) se inicia con un RASi con posterior switch a un ARNI y plantea una reducción del tiempo de titulación convencional de 24 a 16 semanas. Este abordaje, se tradujo en una reducción  de la tasa de eventos a 23 pacientes menos /1000 pacientes tratados respecto a la Secuencia 1 “convencional”.

Secuencia “acelerada y con cambio de orden en la secuencia de grupos farmacológicos”.

Estas secuencias (Secuencias 2-5) se inician todas directamente con un ARNI. En todas se optimiza el tiempo de titulación a al menos 12 semanas y se modifica el orden convencional de inicio de cada uno de los grupos de tratamiento.

De todas estas secuencias (ver Figura 1), fue la Secuencia 2 (iSGLT2/MRA/ARNI/BB) la que mostró mayor beneficio pronóstico: el número de pacientes en los que se evita el evento de muerte CV/ hospitalización por IC se duplica a 47/1000 pacientes tratados respecto a la Secuencia 1 (convencional).

Secuencias “dúo y aceleradas”

Estas secuencias (Secuencias dúo 1-6) combinan dos grupos farmacológicos de inicio y en todas ellas se optimiza el tiempo de titulación (a al menos 11 semanas) comparándose sus resultados con la Secuencia 1b .

Fue la “Secuencia dúo 2” (inicio conjunto de iSGLT2+MRA, seguido del inicio de ARNI y posteriormente BB) la que mostró una reducción de 22 eventos/1000 pacientes tratados a los 12 meses de tratamiento.

Conclusiones

Este estudio propone escenarios muy interesantes de titulación acelerada y optimización en el orden de inicio de los distintos grupos farmacológicos modificares de la enfermedad en el ámbito de la ICFEr,  sentando las bases de fututos ensayos clínicos que busquen evaluar beneficios pronósticos de dichas estrategias terapéuticas.

 

Referencias:

  1. Eur Heart J. - Accelerated and personalized therapy for heart failure with reduced ejection fraction.

Comentario de la Dra. Adriana Rodríguez Chaverri

Dra. Adriana Rodríguez Chaverri

Licenciada en Medicina por la Universidad Autónoma de Madrid. Especialista en cardiología y con formación específica en insuficiencia cardiaca avanzada, trasplante cardiaco e hipertensión Pulmonar. Acreditación europea Heart Failure Association (HFA). Máster Internacional Hipertensión Pulmonar. Actualmente trabaja como cardiólogo en la Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Trasplante Cardiaco del Hospital La Paz. Twitter: @adrianarchav

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