Estudio SHIFT: papel de la ivabradina en la insuficiencia cardiaca y su importancia en la práctica clínica

Artículo publicado en la Revista Española de cardiología donde se analiza en forma de controversia la relevancia clínica del papel de la ivabradina en la insuficiencia cardiaca revisando críticamente la evidencia publicada.

En el presente artículo se discuten las implicaciones para la práctica clínica de los resultados del estudio SHIFT. Se presentan, en primer lugar y de forma resumida, las evidencias y los resultados de los estudios con ivabradina en pacientes con insuficiencia cardiaca y disfunción sistólica, básicamente los del SHIFT, pero también sus antecedentes (BEAUTIFUL) y algunos subanálisis del SHIFT recientemente publicados, para después debatir acerca del papel que debe tener este fármaco en el manejo de la población «real» de pacientes con IC en la práctica diaria.

BEAUTIFUL: Incluyó a 10.917 pacientes con enfermedad coronaria y disfunción sistólica ventricular izquierda (FEVI < 40%), aleatorizados a recibir ivabradina a dosis de 7,5 mg/12 h, empezando por 5 mg/12 h, o placebo. Casi el 90% de los pacientes habían tenido un infarto de miocardio previo. El objetivo primario del estudio fue la combinación de muerte cardiovascular, ingreso por infarto de miocardio o ingreso por insuficiencia cardiaca. Aunque no es propiamente dicho un estudio en pacientes con insuficiencia cardiaca, ya que esta no se exigía como criterio de inclusión, el 85% de los pacientes incluidos tenían en la visita inicial insuficiencia cardiaca en clase funcional NYHA II (61%) o III (24%). En el total de la muestra con una frecuencia cardiaca media de 71,6 lpm, no existen diferencias entre ivabradina y placebo en el objetivo primario combinado ni en los objetivos secundarios integrantes del combinado. En los pacientes con frecuencia cardiaca basal ≥70 lpm, la ivabradina no redujo de forma significativa ningún objetivo relacionado con la insuficiencia cardiaca (sólo redujo la incidencia de ingresos por infarto de miocardio y la de revascularización coronaria).

SHIFT: Estudio que incluyó a 6.558 pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, disfunción sistólica ventricular izquierda (FEVI ≤ 35%), ritmo sinusal y una frecuencia cardiaca en reposo ≥70 lpm. Los pacientes estaban en grado funcional NYHA II en el 49% de los casos y III en el 50%, con muy pocos pacientes en clase IV. Se requería un ingreso por insuficiencia cardiaca en el año previo a la inclusión y tratamiento óptimo para la insuficiencia cardiaca. La dosis objetivo de ivabradina era la misma que en el estudio BEAUTIFUL, 7,5 mg/12 h, y el objetivo primario, un combinado de muerte cardiovascular o ingreso por insuficiencia cardiaca. Casi el 90% de los pacientes estaba tomando bloqueadores beta; más del 90%, IECA o ARA-II; el 84%, diuréticos, y el 60%, antialdosterónicos. Tras un periodo de seguimiento mediano de 22,9 meses, la ivabradina redujo de forma significativa la incidencia del objetivo primario y la de todos los eventos relacionados con la insuficiencia cardiaca, incluida la mortalidad por insuficiencia cardiaca. Incluso se observó una tendencia a la reducción de la mortalidad total en un 10% (p=0,092). Puesto que no hubo reducción de la mortalidad cardiovascular (p=0,128), el efecto favorable de la ivabradina se produjo a expensas sobre todo de la reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca. La incidencia de efectos adversos graves fue baja y similar en ambos grupos. Sólo en un 1% de los pacientes hubo que suspender el fármaco por bradicardia.

Recientes subanálisis del estudio SHIFT: Dos artículos publicados en 2011 han ofrecido datos del efecto de ivabradina en el remodelado ventricular izquierdo y en la calidad de vida de los pacientes, en el estudio SHIFT. En el primero se evaluó el cambio en el índice del volumen telesistólico del ventrículo izquierdo a los 8 meses de seguimiento respecto al valor basal, en un subgrupo de 411 pacientes. Los pacientes que tomaban ivabradina mostraron una reducción de ese parámetro de 7±16,3 frente a sólo 0,9±17,1 ml/m2 en el grupo placebo (p<0,001), así como un aumento de la FEVI (2,4±7,7% frente a -0,1±8%; p<0,001).

En el otro subestudio, la ivabradina mostró una mejora significativa en los índices de calidad de vida, determinados mediante el cuestionario del Kansas City Cardiomyopathy (KCCQ) a los 12 meses de seguimiento. Este subanálisis evaluó a 1.944 pacientes de la muestra total del estudio SHIFT y comparó los índices global y clínico del KCCQ basal y a los 12 meses en los pacientes que estaban tomando ivabradina y placebo. La ivabradina aumentó en 1,8 y en 2,4 puntos, respectivamente, los índices clínico y global (p=0,01 y p<0,01).

CONTROVERSIA. Se analizan las dos visiones sobre el fármaco y la IC.

La relevancia es limitada
En primer lugar, existen discordancias importantes entre los datos del estudio SHIFT y los del BEAUTIFUL. Mientras que en el SHIFT -que, incluye a pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, FEVI ≤35%, ritmo sinusal y frecuencia cardiaca ≥70 lpm- se demostró una reducción significativa favorable a la ivabradina de un 18% en el objetivo primario combinado de muerte cardiovascular o ingreso por insuficiencia cardiaca, en el BEAUTIFUL, que incluyó a pacientes coronarios con FEVI <40%, en el subgrupo de 5.392 pacientes con frecuencia cardiaca ≥70 lpm mostró una incidencia absolutamente similar del objetivo primario, de la mortalidad total o cardiovascular, e incluso de los ingresos por insuficiencia cardiaca. Aunque ambos estudios no son comparables, puesto que en el BEATIFUL no se exigía como criterio de inclusión la existencia de insuficiencia cardiaca previa (aunque estaba presente en el 85% de los pacientes), se hubiera podido esperar una reducción al menos de la incidencia de ingresos por insuficiencia cardiaca.
Respecto a los resultados del SHIFT, hay que resaltar varias limitaciones:

La reducción del objetivo primario, aunque estadísticamente significativa, es sólo de un 18% en términos relativos y de un 5% en términos absolutos (el 29% en el grupo placebo y el 24% en el grupo ivabradina) y, además, sólo debida a la reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca (26%), ya que la mortalidad cardiovascular fue similar en ambos grupos (el 15 y el 14%, respectivamente; reducción de un 9%, no significativa). Tampoco hubo diferencias en la mortalidad total.
Los dos subestudios antes comentados también tienen limitaciones. Sólo incluyen a una pequeña submuestra de la población total del SHIFT, su seguimiento no es el del total del estudio, sino sólo 8 meses en el subestudio ecocardiográfico y 12 meses en el de calidad de vida, y en el proceso de análisis se pierde una parte importante de los pacientes inicialmente previstos. Los resultados positivos a favor de la ivabradina en estos dos estudios son muy pequeños en valores absolutos. La reducción media del índice de volumen telesistólico fue de 7 ml/m2; el incremento de la FEVI, de 2,4 puntos, y el incremento de la puntuación de las escalas de calidad de vida, de 5 puntos en el índice clínico del KCCQ y 6,7 en el índice global (sobre una puntuación máxima de 100). Por lo tanto, los resultados de estos dos subanálisis no aportan tanto como parece desprenderse de una lectura más superficial.
Por último, el criterio de inclusión más original y específico del estudio SHIFT es el de la frecuencia cardiaca (≥70 lpm). En pacientes con una frecuencia inferior a esta cifra, la administración de ivabradina no está justificada. Puesto que los pacientes del estudio SHIFT deben estar recibiendo el tratamiento farmacológico óptimo con IECA o ARA-II, bloqueadores beta y antialdosterónicos, y los bloqueadores beta reducen la frecuencia cardiaca, un punto fundamental es analizar la dosis de bloqueadores beta alcanzada. Sólo el 26% de los pacientes recibía la dosis óptima de bloqueadores beta y sólo el 56% superaba el 50% de la dosis óptima. Parece razonable, dado el gran beneficio pronóstico producido por los bloqueadores beta (reducción de mortalidad de aproximadamente un 35%), intentar alcanzar dosis más elevadas de estos fármacos antes de añadir ivabradina.

La relevancia es importante
El estudio SHIFT confirma la importancia de la frecuencia cardiaca en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca, y respalda el concepto de que su reducción contribuye significativamente a mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca sistólica. Esto se ha visto apoyado por un metaanálisis de 23 ensayos clínicos con bloqueadores beta en IC, con más de 19.000 pacientes; McAllister et al encontraron que el beneficio en términos de mortalidad se relacionaba más con la magnitud de la reducción de la frecuencia cardiaca que con la dosis de bloqueadores beta.
Aunque el estudio SHIFT fue criticado por no alcanzar la dosis objetivo de betabloqueantes en un número importante de los pacientes, es sabido que en el mundo real muchos pacientes con insuficiencia cardiaca no toleran la dosis objetivo de bloqueadores beta, por lo que para aquellos en quienes la frecuencia cardiaca basal persista >70 lpm el uso de ivabradina debería ser una prioridad.
Es importante también la excelente tolerabilidad de la ivabradina, en especial en pacientes con una elevada susceptibilidad a sufrir efectos secundarios indeseables del tratamiento médico, en particular hipotensión y disfunción renal. La bradicardia, que sería una obvia preocupación solo obligó a suspender el fármaco en 1% de los pacientes.

Por lo tanto, eficacia y seguridad son los hechos que sin duda determinan la inclusión de la ivabradina en las guías de práctica clínica de insuficiencia cardiaca.

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