Estudio SHIELD-MI: menos hemorragia intramiocárdica e infarto más pequeño con dexrazoxano

Abrir la arteria a tiempo sigue siendo lo único que salva miocardio en el infarto con elevación del ST, pero una parte del daño no se produce durante la isquemia, sino en el momento mismo de reperfundir. Dentro de ese daño hay un fenotipo que se ha ido revelando como el peor de todos: la hemorragia intramiocárdica, la extravasación de sangre en la zona infartada cuando la microvasculatura se ha roto. El estudio SHIELD-MI, publicado en European Heart Journal [1], es el primer trabajo en pacientes que apunta directamente a esa diana con un fármaco.

El fármaco elegido es viejo conocido en otra especialidad: el dexrazoxano, que se usa en oncología para proteger el corazón de las antraciclinas. La idea es sencilla y elegante: si lo que mata al cardiomiocito en el infarto hemorrágico es el hierro liberado por los hematíes extravasados, un quelante que entre de verdad en la célula podría frenarlo. Lo que sigue es lo que el estudio SHIELD-MI encontró, y también lo que no puede concluir.

En este artículo:

1. La hemorragia intramiocárdica, una diana con nombre propio
2. Cómo se diseñó el estudio SHIELD-MI
3. Qué encontró la resonancia a las 48-72 horas
4. Dónde flaquea el resultado
5. Un citotóxico en un infarto agudo
6. Qué cambia en la práctica diaria

La hemorragia intramiocárdica, una diana con nombre propio

Durante años hemos hablado de obstrucción microvascular como si fuera el final del camino del daño por reperfusión. La Sociedad Canadiense de Cardiología ordenó ese camino en 2024 con una clasificación por estadios de gravedad tisular que conviene tener en la cabeza [2].

La pregunta clínica es si esos estadios se comportan de forma distinta, y la respuesta llegó en 2024 con el análisis conjunto de tres estudios prospectivos y 1.109 pacientes con resonancia a los tres días de la angioplastia primaria [3]. Hubo lesión microvascular en 633 pacientes (57%): 274 (25%) con obstrucción microvascular sin hemorragia y 359 (32%) con hemorragia. El desenlace combinado de muerte por cualquier causa o insuficiencia cardiaca de nueva aparición ocurrió en el 19,5% de los pacientes con hemorragia, frente al 3,6% de los que tenían obstrucción microvascular aislada y al 4,4% de los que no tenían ninguna lesión microvascular.

Ese dato merece leerse dos veces. La obstrucción microvascular sin hemorragia tuvo el mismo pronóstico que no tener nada (P=0,614 entre esos dos grupos), y la hemorragia fue el único parámetro microvascular que predijo eventos de forma independiente, con un cociente de riesgos de 3,88 (IC 95% 1,93–7,80). Es decir, llevamos años midiendo el fenómeno equivocado.

La hemorragia intramiocárdica no es rara: un metaanálisis de 18 estudios y 2.824 pacientes le da una prevalencia media del 39% y una odds ratio de 2,63 (IC 95% 1,79–3,86) para eventos cardiovasculares mayores [4]. Y no es sólo cuestión de pronóstico a largo plazo: en un registro de 6.180 pacientes de siete hospitales estadounidenses, los clasificados como infarto hemorrágico a partir de la cinética de troponina tuvieron una mortalidad intrahospitalaria del 6,6% (87 de 1.323) frente al 2,4% (115 de 4.857) de los no hemorrágicos, con una odds ratio ajustada de 2,81 (IC 95% 2,17–3,64) [5].

Frente a todo esto, el arsenal terapéutico está vacío. Lo dice sin rodeos la guía ESC 2023 de síndromes coronarios agudos [6], que sitúa el tamaño del infarto, la obstrucción microvascular y la hemorragia intramiocárdica entre los predictores de mortalidad e insuficiencia cardiaca a largo plazo en los supervivientes de un infarto con elevación del ST:

Las estrategias para reducir la lesión por isquemia y reperfusión en general, y la obstrucción microvascular en particular, siguen siendo una necesidad clínica no cubierta.

Guía ESC 2023 de síndromes coronarios agudos

El cementerio de la cardioprotección es amplio y conocido. La ciclosporina intravenosa antes de la recanalización no mejoró el desenlace combinado en 970 pacientes con infarto anterior. El TRO40303 tampoco funcionó en el estudio MITOCARE. Y, lo más pertinente aquí, ya se probó a quelar hierro: la deferoxamina administrada antes de la angioplastia primaria y mantenida doce horas redujo el hierro sérico y el estrés oxidativo, pero no redujo el tamaño del infarto.

Cómo se diseñó el estudio SHIELD-MI

Aquí es donde entra el dexrazoxano y donde conviene ser preciso con el diseño, porque condiciona todo lo demás. El estudio SHIELD-MI es un trabajo de fase IIa, no aleatorizado, controlado con placebo y de cohortes secuenciales, hecho en un solo centro de Rajkot (Gujarat, India). El comité de ética exigió esa secuencia para establecer primero la seguridad periprocedimiento del fármaco antes de compararlo.

En la primera fase, 43 pacientes recibieron dexrazoxano; en la segunda, 78 recibieron suero salino de aspecto idéntico. De los 121 inscritos salieron 50 analizables, 25 por brazo. Los comparadores con placebo se eligieron después de cerrar el reclutamiento y antes de desenmascarar la resonancia, emparejando por tres variables previas a la angioplastia: tiempo isquémico total con una ventana de ±30 minutos, territorio de la arteria culpable y estado de oclusión antes del procedimiento. Ninguna variable posterior a la reperfusión entró en el emparejamiento. Los participantes y el laboratorio central de resonancia estaban ciegos; los investigadores, no.

La pauta fue de 250 mg intravenosos inmediatamente antes de la angioplastia primaria y otras tres dosis iguales a las 4, 8 y 12 horas, es decir, 1.000 mg en total. El razonamiento farmacológico es el que da sentido a repetir la dosis: si el hierro se libera de los hematíes de forma progresiva, el fármaco tiene que estar presente durante horas, no en un solo bolo.

Las dos variables principales fueron la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y el volumen de hemorragia intramiocárdica en la resonancia realizada entre 48 y 72 horas después del procedimiento, con una jerarquía fija: la hemorragia sólo se probaba si la fracción de eyección alcanzaba antes la significación. El infarto hemorrágico se definió de antemano como una hemorragia igual o superior al 2% de la masa del ventrículo izquierdo.

La población es la que cabe esperar de un centro con protocolo estandarizado: edad media de 55 y 57 años, 48 de los 50 pacientes eran varones, la descendente anterior fue la culpable en el 56% y había oclusión total antes del procedimiento en 42 de los 50. El tiempo isquémico total fue de 182±65 minutos con placebo y 202±88 minutos con dexrazoxano.

Qué encontró la resonancia a las 48-72 horas

Los datos son medias con su desviación estándar. La diferencia de fracción de eyección fue de +5,2 puntos porcentuales (IC 95% 0,05–10,28), la de hemorragia de -4,3% del ventrículo izquierdo (IC 95% -7,1 a -1,5) y la de tamaño del infarto de -14,7% del ventrículo izquierdo (IC 95% -23,9 a -5,6). Con esas dos primeras, el criterio jerárquico prespecificado quedó cumplido en sus dos pasos.

El dato que más impresiona no está en las medias, sino en el reparto: 16 de los 25 pacientes tratados no tenían hemorragia detectable, frente a 7 de los 25 del grupo control. La mediana de hemorragia en el brazo de dexrazoxano fue de 0,0% del ventrículo izquierdo. Y el riesgo relativo de tener un infarto hemorrágico fue de 0,38 (IC 95% 0,18–0,80).

La obstrucción microvascular fue numéricamente menor con dexrazoxano, pero esa diferencia no alcanzó significación estadística (P=0,068). Conviene retenerlo, porque es justo la variable que la comunidad lleva años persiguiendo.

La curva de troponina I ultrasensible, muestreada en 17 momentos desde antes del procedimiento hasta las 48 horas, se separó sobre todo en la fase precoz: el pico medio del grupo fue de 245,0 ng/mL a las 3 horas con placebo y de 175,7 ng/mL a las 4 horas con dexrazoxano. Pero el área bajo la curva de 0 a 48 horas no difirió entre los grupos (P=0,87). Dicho de otro modo, lo que cambió fue la forma de la liberación, no la cantidad total de troponina vertida.

En cuanto a las categorías funcionales, ningún paciente tratado quedó con una fracción de eyección por debajo del 25%, frente a 5 de 25 con placebo (P=0,050); por debajo del 35% quedaron 6 de 25 y 13 de 25 respectivamente, sin alcanzar significación (P=0,079).

Dónde flaquea el resultado

Este apartado no es un trámite. Si vas a quedarte con una sola idea de todo el trabajo, que sea la de este párrafo: la variable que abre la jerarquía, la fracción de eyección, es la más frágil de las tres. Su intervalo de confianza va de 0,05 a 10,28 puntos, es decir, roza el cero por abajo. En el modelo multivariable prespecificado, la diferencia ajustada cae a +2,74 puntos y pierde la significación (IC 95% -3,67 a 9,15; P=0,39). Y en el análisis de rangos sin estratificar, la P sube a 0,076. Sólo aguanta con el test prespecificado, con un modelo reducido a las tres variables de emparejamiento (P=0,022) y con el test estratificado (P=0,010). Como la jerarquía condiciona la prueba de la hemorragia al resultado previo de la fracción de eyección, toda la arquitectura estadística del trabajo descansa sobre el eslabón más débil.

La hemorragia y el tamaño del infarto, en cambio, aguantan en todos los análisis: la hemorragia ajustada baja 3,74% del ventrículo izquierdo (IC 95% -6,33 a -1,15; P=0,006) y el tamaño del infarto, 15,76% (IC 95% -24,38 a -7,13; P<0,001). Ahí la señal es consistente.

Hay más cosas que pesar. El estudio no es aleatorizado: la asignación la determinó la fase de reclutamiento, no el azar, de modo que cualquier diferencia entre los dos periodos (práctica del operador, tratamiento acompañante, patrón de derivación) queda confundida con el efecto del fármaco. El modelo multivariable prespecificado incluyó trece parámetros para 50 observaciones, es decir, 3,8 observaciones por parámetro, muy por debajo de lo que un modelo lineal tolera sin sobreajustarse. No hubo desenlaces clínicos que analizar: ninguna muerte, ningún reinfarto, ninguna revascularización del vaso diana y ningún ictus en ninguno de los dos brazos.

El trabajo se registró en ClinicalTrials.gov con el número NCT07502521 el 26 de marzo de 2026, es decir, diez días después de que el estudio terminase el 16 de marzo de 2026. Que el plan de análisis estadístico se cerrase antes del reclutamiento y antes de mirar los datos, como afirman los autores, no se puede contrastar contra un registro público prospectivo.

Y queda quién no estaba en el estudio: sólo dos mujeres entre 50 pacientes, un único centro, primer infarto en todos, y exclusión de shock cardiogénico, de fracción de eyección previa conocida menor del 40% y de enfermedad renal terminal. El hallazgo de que el beneficio se concentraba en el tercil de tiempo isquémico más largo (por encima de 205 minutos), con interacciones nominales de 0,004 para la hemorragia, 0,003 para el tamaño del infarto y 0,045 para la fracción de eyección, es exploratorio, no se ajustó por multiplicidad y no debe leerse como una indicación selectiva.

Un citotóxico en un infarto agudo

El dexrazoxano no es un fármaco cardiovascular. En España está autorizado para prevenir la cardiotoxicidad acumulativa por antraciclinas en adultos con cáncer de mama avanzado, a razón de 500 mg/m² en perfusión intravenosa corta unos 30 minutos antes de la antraciclina. Su propia ficha técnica lo describe como agente citotóxico con actividad inhibidora de la topoisomerasa II, obliga a control hematológico por mielosupresión, recoge la anemia y la leucopenia como reacciones muy frecuentes y la leucemia mieloide aguda como reacción poco frecuente notificada tras la comercialización en adultos. Con aclaramiento de creatinina menor de 40 mL/min pide reducir la dosis a la mitad.

Para una superficie corporal de 1,8 m², la dosis oncológica única ronda los 900 mg. La dosis acumulada del estudio SHIELD-MI es de 1.000 mg, del mismo orden, pero repartida en cuatro tomas en doce horas y sin ajuste por superficie corporal ni por función renal. Esto no es un reproche al diseño de un fase IIa; es lo que habrá que resolver antes de dar el salto a un estudio grande, porque en un infarto agudo el deterioro renal es frecuente y no es raro que se descubra a posteriori.

Los datos de seguridad, dentro de su corto alcance, son tranquilizadores: los 43 pacientes expuestos completaron las cuatro dosis, ninguno se retiró por causa atribuible al fármaco, no hubo acontecimientos adversos graves atribuidos ni sangrados BARC de tipo 3 o superior, y las arritmias intrahospitalarias fueron 7 de 25 con dexrazoxano y 8 de 25 con placebo. La vigilancia se mantuvo 30 días. Ahora bien, la analítica de seguridad seriada se recogió sólo en el brazo tratado, antes y después del procedimiento, sin brazo de comparación: con la caída de hemoglobina que produce por sí solo un infarto tratado con antiagregación doble y anticoagulación parenteral, ese descenso no se puede atribuir ni descartar. Si te interesa el fármaco desde el otro lado, tenemos una revisión de la prevención de la disfunción cardiaca por tratamiento oncológico.

Qué cambia en la práctica diaria

Empecemos por lo que no cambia: nada, hoy, en la sala de hemodinámica. No hay ninguna base para administrar dexrazoxano a un paciente con infarto fuera de un ensayo clínico, y así hay que decirlo.

Lo que sí cambia es el mapa mental. Durante veinte años hemos medido obstrucción microvascular y hemos diseñado ensayos para reducirla, y resulta que la obstrucción microvascular sin hemorragia se comporta pronósticamente como no tener lesión microvascular alguna. Si tienes acceso a resonancia cardiaca precoz en tu centro, la consecuencia práctica es concreta: merece la pena incluir secuencias T2* y anotar si hay hemorragia intramiocárdica, porque es el marcador que separa al paciente que va a evolucionar mal del que no, con independencia de si hay realce tardío con núcleo hipointenso.

Hay un punto de este trabajo que obliga a la prudencia y que no aparece en sus conclusiones. Los infartos de esta serie son enormes. La mediana del tamaño del infarto fue del 49% del ventrículo izquierdo con placebo y del 29% con dexrazoxano. En el análisis conjunto de 2.632 pacientes de diez ensayos de angioplastia primaria, la mediana fue del 17,9%, y el cuartil de peor pronóstico empezaba en el 29,8% [7]. Es decir, el grupo tratado del estudio SHIELD-MI queda justo en el umbral del cuartil peor de la serie de referencia, y el grupo control muy por encima. La comparación es indirecta, entre medianas de poblaciones distintas y con umbrales de cuantificación que varían entre laboratorios, pero el tiempo isquémico es casi idéntico (182 a 202 minutos aquí, mediana de 190 minutos allí), así que la demora no explica la diferencia. Hay más oclusión total antes del procedimiento (84% frente al 63,9%), y probablemente también diferencias de población y de método de medida. En una serie con tanto margen de mejora, una intervención tiene más sitio donde demostrar efecto que en la población que tú tratas a diario.

Esa misma serie es la que permite traducir el hallazgo a lenguaje pronóstico. Cada 5% de aumento del tamaño del infarto se asoció a un cociente de riesgos ajustado de 1,19 (IC 95% 1,18–1,20) para mortalidad por cualquier causa a un año y de 1,20 (IC 95% 1,19–1,21) para hospitalización por insuficiencia cardiaca, y el desenlace combinado de muerte u hospitalización por insuficiencia cardiaca fue más de siete veces más frecuente en el cuartil de infartos mayores. Una reducción de 14,7 puntos porcentuales de infarto, si fuera real y reproducible, sería enorme. El condicional es la palabra clave de la frase.

Por último, una lectura de método que va más allá de este fármaco. Los intentos previos de proteger el miocardio han fallado uno tras otro, y una explicación posible es que apuntaban a un blanco que no discrimina. La deferoxamina, con 560 g/mol, quela hierro en plasma pero llega mal al tejido infartado cuando la microvasculatura está obstruida; el dexrazoxano, con 268 g/mol, es intracelular y extracelular. Si esa diferencia de tamaño molecular explica algo, el mensaje que deja el estudio SHIELD-MI no es «tenemos un fármaco», sino «teníamos la diana equivocada y quizá también la farmacocinética equivocada». Conviene añadir que el trabajo no midió hierro miocárdico ni ningún marcador que permita atribuir el efecto a la quelación en vez de a la inhibición de la topoisomerasa II, así que el mecanismo sigue siendo una hipótesis.

Mensajes clave

• La hemorragia intramiocárdica aparece en torno al 39% de los infartos reperfundidos y es el único patrón de daño microvascular que empeora el pronóstico de forma independiente; la obstrucción microvascular sin hemorragia se comporta como la ausencia de lesión.
• El estudio SHIELD-MI administró 250 mg intravenosos de dexrazoxano antes de la angioplastia primaria y a las 4, 8 y 12 horas, y encontró en la resonancia de las 48 a 72 horas menos hemorragia (2,0 frente a 6,3% del ventrículo izquierdo), infartos más pequeños (29,1 frente a 43,8%) y una fracción de eyección 5,2 puntos mayor.
• El infarto hemorrágico, definido como hemorragia igual o superior al 2% de la masa ventricular, ocurrió en 6 de 25 pacientes tratados frente a 16 de 25 con placebo, y 16 tratados no tenían hemorragia detectable.
• El resultado de la fracción de eyección es frágil: su intervalo de confianza roza el cero, desaparece al ajustar por covariables (P=0,39) y no alcanza significación con el test de rangos sin estratificar (P=0,076). La hemorragia y el tamaño del infarto sí aguantan en todos los análisis.
• Son 50 pacientes de un solo centro, sin aleatorización, con 48 varones de 50, sin desenlaces clínicos y con seguimiento de seguridad de 30 días para un fármaco citotóxico. Es una hipótesis que merece un ensayo aleatorizado, no una indicación.

Relevancia y aplicación clínica

Lo que este trabajo aporta a tu práctica de hoy no es un tratamiento, sino una forma de mirar. La reperfusión no produce un daño homogéneo que se pueda resumir en una etiqueta de no reflujo: produce estadios, y el último de ellos, el infarto hemorrágico, es el que concentra prácticamente todo el exceso de riesgo. Si tu centro hace resonancia cardiaca en la fase aguda, incorporar la valoración de hemorragia intramiocárdica al informe cambia la estratificación del paciente de forma más útil que cuantificar sólo el realce tardío.

En sentido contrario, conviene resistir la tentación de convertir un fase IIa de 50 pacientes en un cambio de conducta. Aquí no hay muertes evitadas ni hospitalizaciones ahorradas, sino diferencias en variables de imagen a las 48 horas, obtenidas sin aleatorización y con una variable principal que se desvanece al ajustar. Los precedentes deberían hacernos humildes: la ciclosporina llegó a la fase III con una base preclínica igual de sólida y no cambió el desenlace de 970 pacientes.

El siguiente paso está claro: un ensayo aleatorizado, con potencia suficiente y desenlaces clínicos, en una población menos extrema y con más mujeres. Si el dexrazoxano confirmase en ese escenario lo que sugiere el estudio SHIELD-MI, tendríamos por primera vez en cuarenta años un tratamiento que ataca la hemorragia intramiocárdica, el eslabón que hoy separa al superviviente de un infarto reperfundido con buen pronóstico del que acaba en insuficiencia cardiaca.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la hemorragia intramiocárdica y en qué se diferencia del no reflujo?
La obstrucción microvascular, que en la sala de hemodinámica se manifiesta como fenómeno de no reflujo, es una obstrucción funcional del capilar por edema endotelial y agregados celulares. La hemorragia intramiocárdica es un paso más allá: la pared del capilar se ha roto y la sangre se extravasa al tejido infartado. Sólo se ve con resonancia cardiaca, en secuencias T2* o T2, y es el estadio de mayor gravedad de la clasificación canadiense.

¿Se puede sospechar un infarto hemorrágico sin resonancia?
Hay una vía en investigación basada en la cinética de la troponina I ultrasensible después de la angioplastia. En el infarto hemorrágico la troponina sube antes y mucho más alto, con un pico en torno a las 2 a 4 horas, mientras que en el no hemorrágico la subida es gradual y el pico llega hacia las 10 horas. Con umbrales horarios, la sensibilidad y la especificidad superaron 0,90 en las primeras horas. Todavía no es una herramienta validada para uso clínico rutinario.

¿Puedo usar dexrazoxano en un paciente con infarto?
No fuera de un ensayo clínico. En España está autorizado para prevenir la cardiotoxicidad por antraciclinas en adultos con cáncer de mama avanzado, no para el síndrome coronario agudo. Es un citotóxico inhibidor de la topoisomerasa II, con mielosupresión entre sus reacciones muy frecuentes, y la información disponible en el infarto se limita a 43 pacientes con 30 días de seguimiento.

¿Por qué el estudio SHIELD-MI no fue aleatorizado?
El comité de ética exigió un diseño de cohortes secuenciales para establecer primero la seguridad del fármaco en la ventana de reperfusión antes de compararlo con placebo. La consecuencia es que la asignación la determinó el momento del reclutamiento, no el azar, y eso deja abierta la confusión por cualquier cambio de práctica entre las dos fases.

Bibliografía recomendada

1. Vora KP, Bhatt K, Doshi S, Poptani V, Kumar A, Finney R, et al. Intravenous dexrazoxane for haemorrhagic myocardial infarction: the SHIELD-MI study. Eur Heart J. 2026. PMID 42670881
2. Kumar A, Connelly K, Vora K, Bainey KR, Howarth A, Leipsic J, et al. The Canadian Cardiovascular Society classification of acute atherothrombotic myocardial infarction based on stages of tissue injury severity: an expert consensus statement. Can J Cardiol. 2024;40(1):1-14. PMID 37906238
3. Lechner I, Reindl M, Stiermaier T, Tiller C, Holzknecht M, Oberhollenzer F, et al. Clinical outcomes associated with various microvascular injury patterns identified by CMR after STEMI. J Am Coll Cardiol. 2024;83(21):2052-2062. PMID 38777509
4. Vyas R, Changal KH, Bhuta S, Pasadyn V, Katterle K, Niedoba MJ, et al. Impact of intramyocardial hemorrhage on clinical outcomes in ST-elevation myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. J Soc Cardiovasc Angiogr Interv. 2022;1(6):100444. PMID 39132339
5. Vora KP, Kalra A, Shah CD, Bhatt K, Kumar A, Pandya T, et al. In-hospital mortality in hemorrhagic myocardial infarction. NEJM Evid. 2025;4(9):EVIDoa2400294. PMID 40858097
6. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ, Barbato E, Berry C, Chieffo A, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023;44(38):3720-3826. PMID 37622654
7. Stone GW, Selker HP, Thiele H, Patel MR, Udelson JE, Ohman EM, et al. Relationship between infarct size and outcomes following primary PCI: patient-level analysis from 10 randomized trials. J Am Coll Cardiol. 2016;67(14):1674-1683. PMID 27056772
8. Cung TT, Morel O, Cayla G, Rioufol G, Garcia-Dorado D, Angoulvant D, et al. Cyclosporine before PCI in patients with acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;373(11):1021-1031. PMID 26321103
9. Chan W, Taylor AJ, Ellims AH, Lefkovits L, Wong C, Kingwell BA, et al. Effect of iron chelation on myocardial infarct size and oxidative stress in ST-elevation myocardial infarction. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(2):270-278. PMID 22496085