Modelo celular avanzado para fibrilación auricular humana

La fibrilación auricular es la arritmia más frecuente en la práctica clínica y representa un desafío terapéutico por su carácter progresivo, su relación con múltiples comorbilidades y su respuesta variable al tratamiento farmacológico. A pesar de que se dispone de diversos medicamentos antiarrítmicos, más de la mitad de los pacientes presentan recaídas tempranas, lo que refleja una necesidad crítica de comprender mejor la fisiopatología subyacente y desarrollar modelos celulares que permitan estudiar de manera precisa los mecanismos genéticos y bioeléctricos implicados.

Para abordar esta limitación, se ha desarrollado un sistema celular novedoso basado en el uso de cardiomiocitos auriculares generados a partir de células madre pluripotentes inducidas humanas. Estas células, denominadas iPSC-aCM, ofrecen la ventaja de mantener el perfil genético del paciente y la posibilidad de diferenciarse en tejidos cardíacos específicos. Sin embargo, en condiciones de cultivo convencionales, estas células no logran alcanzar una madurez funcional comparable a la de los cardiomiocitos adultos. Su organización estructural es deficiente, muestran contracciones débiles, utilizan glucosa como fuente principal de energía y no reproducen adecuadamente las propiedades electrofisiológicas del tejido auricular humano.

Este modelo permite estudiar la fibrilación auricular humana con precisión celular, favorece el desarrollo de fármacos personalizados y facilita la identificación de alteraciones genéticas funcionales. Es una herramienta versátil, reproducible y clínicamente útil para optimizar el diagnóstico y tratamiento de arritmias desde la biología molecular hasta la práctica terapéutica personalizada.

El avance fundamental de esta investigación consistió en diseñar cocultivos organizados en los que los iPSC-aCM se cultivaron junto con fibroblastos auriculares adultos humanos. Esta estrategia no solo imitó el entorno celular del corazón real, sino que también promovió una maduración notable de los cardiomiocitos. A diferencia de los fibroblastos ventriculares, los fibroblastos auriculares indujeron cambios estructurales, eléctricos y metabólicos significativos. Esta mejora se atribuyó a la acción sinérgica de moléculas clave como la conexina 40, que facilita la comunicación eléctrica entre células, y la efrina-B1, que participa en la organización del sarcómero y la alineación celular.

Para potenciar aún más este efecto, los investigadores aplicaron micropatrones de proteínas de matriz extracelular sobre placas multipocillo, generando una arquitectura lineal que orientaba a los cardiomiocitos en una dirección específica. Esta disposición promovió la alineación unidireccional de las miofibrillas, aumentó la densidad y longitud de los sarcómeros y facilitó la formación de tejidos tridimensionales similares a los observados in vivo. De este modo, los iPSC-aCM adquirieron una morfología más alargada, una mayor proporción de multinucleación y una disposición de las mitocondrias alineada con las fibras contráctiles, características típicas del miocardio maduro.

A nivel funcional, los cocultivos mostraron una contracción sincrónica más fuerte y direccional, con una duración del potencial de acción más prolongada, acorde al comportamiento de las aurículas humanas. También se evidenció una mayor densidad de corriente de calcio y una mejora significativa en los transitorios de calcio intracelular, indicando un acoplamiento eficiente entre el retículo sarcoplásmico y los sarcómeros. Asimismo, el análisis del metabolismo celular reveló un cambio energético hacia la fosforilación oxidativa, con mayor producción de ATP y respiración mitocondrial activa, como ocurre en los cardiomiocitos adultos en condiciones fisiológicas.

Una de las aplicaciones más relevantes del modelo fue su capacidad para responder a fármacos prototípicos de uso clínico. Medicamentos como isoproterenol, verapamilo y dofetilida produjeron efectos medibles y diferenciados en los cocultivos, validando su utilidad como plataforma de cribado farmacológico. Además, el modelo fue capaz de reproducir un fenotipo patológico cuando se utilizaron células de un paciente con una mutación específica en el canal de sodio SCN5A. Estas células mostraron latidos más rápidos e irregulares, similares a los observados en la fibrilación auricular clínica, y respondieron de forma sensible a la terapia con ranolazina, un fármaco que bloquea la corriente de sodio tardía.

Este sistema no solo ofrece una representación funcional precisa del tejido auricular humano, sino que también puede adaptarse a plataformas estándar de laboratorio, permitiendo su integración en ensayos de alto rendimiento para descubrir nuevas terapias personalizadas. La incorporación de estímulos adicionales, como estimulación eléctrica o estiramiento mecánico, podría mejorar aún más la madurez de estas células y abrir la puerta a estudios complejos sobre arritmias, remodelado auricular o toxicidad cardiaca inducida por fármacos.

En suma, esta innovadora combinación de cocultivo con fibroblastos auriculares y organización micro patronada establece un modelo celular robusto, escalable y funcionalmente relevante para estudiar la fibrilación auricular con una fidelidad sin precedentes.