El presente estudio está basado en un registro multicéntrico internacional sobre el Síndrome de QT largo tipo 5 con el objetivo de mejorar el conocimiento sobre el fenotipo clínico, electrocardiográfico y de las características genéticas de los pacientes portadores de mutaciones en el gen KCNE1 asociadas a dicho síndrome. El síndrome de QT largo (LQTS) es una canalopatía hereditaria caracterizada por una repolarización cardíaca deteriorada que confiere un mayor riesgo de síncope y muerte cardíaca súbita (MCS) secundaria a torsades de pointes. El Síndrome de QT largo tipo 5 (LQTS5) es un subtipo genético de LQTS menor, que representa aproximadamente del 1% al 2% de los casos de LQTS. LQT5 se desarrolla de forma secundaria a variantes con pérdida de función del gen KCNE1, que codifica minK, una subunidad β del canal de potasio dependiente de voltaje, provocando un retraso en la repolarización ventricular durante la fase 3 del potencial de acción, lo que conlleva una probabilidad aumentada de desarrollar arritmias malignas. Los portadores de variantes de pérdida de función de KCNE1 homocigotos y los heterocigotos compuestos se manifiestan con sordera neurosensorial en asociación con la prolongación del intervalo QT, dentro del denominado Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen tipo 2 (JLNS2). La población de estudio procedía de 22 clínicas especializadas en arritmias hereditarias de 9 países incluidas en 4 registros internacionales de QTLS (Canadá, Nueva York, Nueva Zelanda y Japón). Se incluyeron 89 casos índice heterocigotos para una variante rara de KCNE1 en el contexto de un fenotipo compatible con LQTS y 140 familiares con genotipo positivo. La edad media en el momento del primer ECG era de 25,4 ± 19,7 años y el 61,6% eran mujeres. El QTc medio en el ECG inicial entre los casos índice fue significativamente mayor en relación con los familiares con genotipo positivo (476,9 ± 38,6 ms frente a 441,8 ± 30,9 ms, P <0,001). La terapia con β-bloqueantes se empleó en algún momento en 78.7% de los casos índice y 55.0% de los familiares. Un total de 41.6% de los casos índice experimentaron un evento arrítmico, definiendo evento al compuesto de presunto síncope cardíaco, descarga apropiada de desfibrilador automático implantable, parada cardiaca recuperada o MSC, en comparación con sólo el 5.7% de los familiares (P <0.001 ). Se incluyeron en el estudio otros 19 individuos con JLNS2, 15 homocigotos y 4 heterocigotos compuestos. Un 13.3% (2/15) de homocigotos y 50% (2/4) de heterocigotos compuestos experimentaron algún evento cardiaco, incluyendo síncope. Se encontraron 32 variantes raras de KCNE1 patogénicas entre los participantes. La variante más prevalente fue KCNE1-p.Asp76Asn, la cual estuvo presente en 98 de 229 individuos heterocigotos (42.8%), y el QTc medio entre los portadores (455.1 ± 35.5 ms) fue similar al QTc medio observado en el resto de los individuos (455.9 ± 40,2 ms, P = 0,873). La penetrancia de la enfermedad se evaluó en los familiares con genotipo positivo según la definición de un fenotipo LQTS manifestado electrocardiográficamente (QTc> 460 ms) y fue del 20,7% (29/140). Entre los pacientes con JLNS2, la penetrancia electrocardiográfica fue del 66,7% (10/15) en homocigotos y del 75% (3/4) en heterocigotos compuestos. Se supuso que la segregación genotipo-fenotipo estaba presente si al menos 2 individuos en una sola familia eran fenotipo positivos. Trece de 52 (25%) familias con al menos 2 individuos con genotipo positivo poseían evidencia de segregación genotipo-fenotipo. En el análisis univariable, los casos índice tuvieron un riesgo 6.6 veces mayor de experimentar un evento arrítmico incluyendo síncope y 11.2 veces excluyendo síncope, en relación con los familiares. La evaluación de los valores de QTc reveló que los 2 terciles superiores (de 470 a 499 ms y > 500 ms) estaban asociados con un mayor riesgo de presentar un evento arrítmico incluyendo síncope, mientras que solo el tercil QTc> 500 ms tuvo una asociación estadísticamente significativa para presentar un evento arrítmico excluyendo síncope. El sexo, la terapia con β-bloqueantes y la ubicación de la variante patogénica de la subunidad β no se asociaron con un riesgo aumentado de arritmias. El riesgo asociado con la variante p.Asp76Asn no difirió estadísticamente en relación con el resto de las variantes KCNE1 evaluadas. En el modelo de regresión de Cox multivariable el estado familiar fue el único predictor que continuó presentando una asociación estadísticamente significativa para el riesgo arrítmico. Los valores medios de QTc y la tasa de eventos arrítmicos en pacientes con JLNS2 no mostraron diferencias estadísticamente significativas en relación con los individuos heterocigotos simples. Se experimentaron un total de 62 eventos arrítmicos. Tres eventos ocurrieron en el contexto de fármacos que prolongan el QT, 1 en el contexto de un desequilibrio electrolítico severo y 1 se atribuyó a torsades de pointes en el contexto del bloqueo AV completo. Las actividades al momento de los eventos incluyeron el reposo en 37 (60.0%), esfuerzo en 17 (27.4%), estímulos auditivos en 2 (3.2%), postesfuerzo en 1 (1.6%), dormir en 1 (1.6%). Este estudio revela que las variantes de pérdida de función KCNE1 son débilmente penetrantes y no se manifiesta con un fenotipo de QTLS en la mayoría de los individuos. Aquellos que manifiestan un fenotipo compatible en presencia de una variante patogénica probablemente poseen factores genéticos o ambientales adicionales que predisponen a la prolongación del intervalo QT. La prolongación del QT y el riesgo arrítmico asociado con JLNS2 son leves en comparación con los fenotipos malignos observados para el Síndrome de Jervell y Lange-Nielsen tipo 1. La mayoría de los casos índice y familiares con genotipo positivo que se manifestaron con prolongación de QT y eventos arrítmicos lo hicieron en ausencia de un estresor de prolongación de QT que sugiriera que LQT5 debería verse como una condición arrítmica primaria de baja penetración en lugar de una condición exclusivamente arrítmica provocada por el síndrome. Tras la identificación de una variante rara de pérdida de función KCNE1, se debe realizar una evaluación meticulosa en busca de un fenotipo compatible con LQTS y se debe asesorar sobre la importancia de evitar fármacos que prolonguen el QT. En ausencia de un fenotipo de QTLS, las medidas más intensivas como el empleo de β-bloqueantes y la restricción del ejercicio pueden no ser necesarias.
Referencias:
- Circulation. - An International Multicenter Evaluation of Type 5 Long QT Syndrome: A Low Penetrant Primary Arrhythmic Condition.
Comentario de la Dra. Paloma Pérez Espejo
