Hay pacientes que empeoran más deprisa de lo que su perfil de riesgo anuncia. Tienen la tensión razonablemente controlada, el colesterol en objetivo y la función renal estable, y aun así acaban ingresando por insuficiencia cardíaca o en fibrilación auricular años antes de lo previsto. Una parte de esa diferencia podría estar en la médula ósea: la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP), la expansión de células madre hematopoyéticas con mutaciones somáticas propias de leucemia en personas sin ninguna enfermedad hematológica.
Un estudio de cohortes publicado en European Heart Journal [1] ha puesto por primera vez esas mutaciones frente al marco del síndrome cardiovascular-renal-metabólico (CKM), la estadificación que integra adiposidad, alteraciones metabólicas, enfermedad renal crónica y enfermedad cardiovascular en un solo continuo. Analizó a 451.460 adultos del UK Biobank y encontró algo que cambia cómo hay que leer este marcador: no todas las mutaciones pesan igual, y las que pesan no son las más frecuentes.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Cómo se hizo el estudio
- Hematopoyesis clonal y estadio CKM de partida
- La progresión a enfermedad cardiovascular establecida
- Dónde se concentra el riesgo: la insuficiencia cardíaca
- Las proteínas que explican parte del vínculo
- Qué clasificación usó el estudio y cuál está vigente
- Qué cambia en la práctica diaria
Lo que sabíamos hasta ahora
La hematopoyesis clonal entró en la cardiología en 2017, cuando un análisis de casos y controles anidados en dos cohortes prospectivas mostró que los portadores tenían 1,9 veces el riesgo de cardiopatía isquémica de los no portadores (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1,4-2,7). En dos cohortes retrospectivas de casos y controles centradas en el infarto de miocardio precoz, el riesgo llegó a multiplicarse por 4,0 (IC 95%: 2,4-6,7) [2]. El trabajo iba acompañado de modelos murinos: los ratones propensos a hipercolesterolemia trasplantados con médula deficiente en Tet2 desarrollaban placas mayores.
Después llegó la insuficiencia cardíaca. Un metaanálisis de cinco cohortes con 56.597 personas encontró un 25% más de riesgo de insuficiencia cardíaca incidente en los portadores (cociente de riesgos [HR] 1,25; IC 95%: 1,13-1,38), y ya entonces apareció la disociación que aquí interesa: las mutaciones de ASXL1, TET2 y JAK2 se asociaban al desenlace y las de DNMT3A, las más frecuentes, no [3]. En el terreno arrítmico, un análisis de 410.702 participantes del UK Biobank asoció la hematopoyesis clonal con arritmias supraventriculares, bradiarritmias y arritmias ventriculares, y encontró que los clones grandes multiplicaban por 1,31 las probabilidades de estar en el quintil superior de fibrosis miocárdica medida por resonancia (IC 95%: 1,07-1,59) [4].
Lo que faltaba era el marco integrador. El síndrome cardiovascular-renal-metabólico, propuesto por la American Heart Association en 2023 [5], ordena en cinco estadios lo que hasta entonces se estudiaba por separado. Nadie había preguntado si la hematopoyesis clonal se comporta como un acelerador de ese continuo, ni en qué tramo.
Cómo se hizo el estudio
Se incluyeron 451.460 participantes del UK Biobank con secuenciación del exoma completo disponible, sin antecedente de neoplasia hematológica y con todas las covariables recogidas. La edad media era de 56,5 años (desviación estándar 8,1) y 245.055 eran mujeres (54,3%). Se consideró portador a quien tuviera una variante con una fracción alélica del 2% o más, y clon grande al del 10% o más.
Había 15.486 portadores, el 3,4% de la muestra. El subtipo más frecuente fue DNMT3A (9.633 personas, el 2,13% del total), seguido del conjunto no DNMT3A (6.223, 1,38%), TET2 (2.233, 0,49%), ASXL1 (1.720, 0,38%), los genes de reparación del ADN (719, 0,16%), los del espliceosoma (509, 0,11%) y JAK2 (150, 0,03%).
Los portadores eran mayores que los no portadores (60,7 frente a 56,4 años de media) y tenían peor perfil de riesgo: más fumadores o exfumadores, presión sistólica más alta (145,7 frente a 141,2 mmHg), triglicéridos y hemoglobina glucosilada más altos y más uso de antihipertensivos, hipolipemiantes y antidiabéticos. Todos los modelos se ajustaron por edad, edad al cuadrado, sexo, grupo étnico autodeclarado, tabaquismo e índice de privación de Townsend, y los de progresión, además, por el estadio de partida. Los valores de P se corrigieron por comparaciones múltiples con el procedimiento de Benjamini-Hochberg.
Hematopoyesis clonal y estadio CKM de partida
La distribución de estadios en la muestra completa era la esperable de una cohorte poblacional de mediana edad: el 8,8% en estadio 0, el 7,2% en estadio 1, el 71,5% en estadio 2, el 6,0% en estadio 3 y el 6,6% en estadio 4. Entre los portadores de hematopoyesis clonal, los estadios avanzados estaban sobrerrepresentados: el 9,6% en estadio 3 frente al 5,9% de los no portadores, y el 9,1% en estadio 4 frente al 6,5%.
En los modelos ajustados, la asociación global fue real pero pequeña, y toda ella venía de un lado. Las mutaciones de DNMT3A, que suponen casi dos de cada tres casos, no se asociaron a un estadio más avanzado. El conjunto no DNMT3A sí, y dentro de él la asociación más fuerte fue la de JAK2.
La tabla reúne los dos análisis. La columna del estadio procede de toda la cohorte; la de la progresión, del subgrupo que estaba libre de enfermedad cardiovascular al inicio, del que se habla en el apartado siguiente.
| Subtipo de hematopoyesis clonal | Portadores en la cohorte (n) | Estadio CKM más avanzado, OR ajustada (IC 95%) | Progresión a estadio 4, HR ajustado (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Cualquiera | 15.486 | 1,04 (1,01-1,08) | 1,13 (1,09-1,17) |
| Clon grande (≥10%) | 10.280 | 1,07 (1,03-1,12) | 1,16 (1,10-1,21) |
| DNMT3A | 9.633 | 0,97 (0,93-1,02) | 1,05 (1,00-1,11) |
| No DNMT3A | 6.223 | 1,15 (1,09-1,22) | 1,24 (1,17-1,31) |
| TET2 | 2.233 | 1,10 (1,00-1,20) | 1,23 (1,12-1,34) |
| ASXL1 | 1.720 | 1,22 (1,10-1,35) | 1,12 (1,01-1,24) |
| Espliceosoma | 509 | 1,25 (1,05-1,50) | 1,58 (1,34-1,85) |
| Reparación del ADN | 719 | 1,19 (1,01-1,39) | 1,27 (1,08-1,49) |
| JAK2 | 150 | 1,68 (1,20-2,35) | 1,91 (1,39-2,64) |
El número de portadores de la última fila explica por qué los propios autores marcan los resultados de JAK2 como exploratorios: 150 personas en toda la cohorte, y 37 eventos.
La progresión a enfermedad cardiovascular establecida
La parte longitudinal partió de los 421.875 participantes que estaban en estadios 0 a 3, de los cuales 14.078 (3,3%) eran portadores. Durante una mediana de 13,5 años de seguimiento (rango intercuartílico 12,6-14,3) hubo 58.606 diagnósticos incidentes de estadio 4, es decir, el 13,9%, con una tasa de incidencia de 10,9 por 1.000 personas-año.
El patrón se repitió y se acentuó. Cualquier hematopoyesis clonal se asoció a la progresión, y el conjunto no DNMT3A multiplicó por 1,24 el riesgo. Los clones grandes progresaron más que los pequeños, y los pequeños más que la ausencia de clon. Las asociaciones resistieron los análisis de sensibilidad: restringiendo la cohorte a quienes nunca habían fumado, excluyendo a los supervivientes de cáncer, ajustando por la aparición de neoplasia hematológica como covariable dependiente del tiempo y tratando la muerte como riesgo competitivo. La interacción entre el genotipo y el estadio de partida fue significativa para los clones grandes (P = 0,03), para el conjunto no DNMT3A (P = 0,006) y para el espliceosoma (P = 0,02).
Dónde se concentra el riesgo: la insuficiencia cardíaca
El estadio 4 es una variable combinada, y desmontarla en sus cinco componentes es lo que da la información útil en consulta. El riesgo no se reparte de manera uniforme: se concentra en la insuficiencia cardíaca.
| Componente del estadio 4 | Cualquier hematopoyesis clonal, HR ajustado (IC 95%) | No DNMT3A, HR ajustado (IC 95%) |
|---|---|---|
| Insuficiencia cardíaca | 1,31 (1,21-1,41) | 1,52 (1,36-1,68) |
| Arteriopatía periférica | 1,28 (1,14-1,43) | 1,45 (1,24-1,70) |
| Fibrilación o flutter auricular | 1,11 (1,05-1,17) | 1,24 (1,15-1,35) |
| Enfermedad coronaria | 1,09 (1,04-1,16) | 1,20 (1,11-1,30) |
| Ictus isquémico | 1,11 (0,99-1,24) | 1,12 (0,95-1,32) |
Dentro de la insuficiencia cardíaca, los subtipos menos frecuentes son los que más pesan: el espliceosoma multiplicó el riesgo por 2,62 (IC 95%: 2,01-3,41) y JAK2 por 2,79 (IC 95%: 1,58-4,91). JAK2 alcanzó además un HR de 3,80 para la arteriopatía periférica (IC 95%: 1,81-7,98). El ictus isquémico fue el único componente sin asociación significativa con ningún subtipo tras el ajuste completo.
Y hay un matiz que merece atención porque contradice lo publicado antes: DNMT3A, que no se asoció a ningún otro componente, sí se asoció a la insuficiencia cardíaca (HR 1,18; IC 95%: 1,07-1,31). Es el único desenlace en el que la mutación más común deja de ser inocua.
Las proteínas que explican parte del vínculo
En los 40.769 participantes con proteómica disponible se midieron 2.919 proteínas circulantes. De ellas, 388 se asociaban a la vez al subtipo de hematopoyesis clonal y a la progresión, y 34 se comportaron como mediadoras. Entre las asociadas al conjunto no DNMT3A, el receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa (PLAUR) medió el 33,9% del efecto total (IC 95%: 0,1-67,8) y la septina 8 (SEPTIN8) el 32,4% (IC 95%: 2,5-62,4). Les siguieron la ribonucleasa 6 y el factor activador de linfocitos B, con cifras en torno al 20%.
Los intervalos son anchos y los propios autores lo señalan. Lo que sí es sólido es la dirección: en un análisis de partición repetida de la muestra en cien iteraciones, SEPTIN8 volvió a seleccionarse el 91,0% de las veces, mientras que ninguna de las proteínas asociadas a los genes de reparación del ADN superó el 50%. Y el análisis de vías apuntó de forma consistente a la degranulación del neutrófilo, la inmunidad innata y las interacciones entre células linfoides y no linfoides. La hipótesis inflamatoria que venía de los modelos animales encuentra aquí su correlato humano.
Qué clasificación usó el estudio y cuál está vigente
Los estadios de este trabajo son los del documento de la American Heart Association de 2023, que era el vigente cuando se diseñó, y así hay que leer sus resultados. Ese documento define el estadio 3 como enfermedad cardiovascular subclínica; el estudio la identificó por enfermedad renal crónica en categoría G4 o G5, o por un riesgo cardiovascular a diez años del 20% o más estimado con QRISK3, calculadora validada en población británica que se usó porque el UK Biobank no dispone de calcio coronario ni de TC coronario.
La guía multisociedad AHA/ACC/ADA/ASN de 2026 [6] mantiene los cinco estadios, pero define el estadio 3 con las ecuaciones PREVENT-CVD y el mismo umbral del 20% a diez años. El umbral es idéntico y las herramientas no lo son, así que un paciente clasificado en estadio 3 por QRISK3 no cae necesariamente en estadio 3 al recalcularlo con PREVENT. Lo que se traslada sin pérdida de estos resultados es el gradiente de riesgo por subtipo genético; la etiqueta del estadio conviene recalcularla con la herramienta que uses hoy.
Qué cambia en la práctica diaria
Ninguna guía recomienda hoy buscar hematopoyesis clonal en un paciente cardiovascular, y este estudio no cambia eso. Lo que viene a continuación es la lectura de CardioTeca sobre qué se puede hacer ya con lo que el trabajo aporta.
- El hallazgo casual ya existe en tu consulta. Los paneles de secuenciación en hematología y en oncología detectan estas mutaciones a diario, y el paciente acaba preguntando qué significan. La respuesta que sostiene este trabajo es que el gen importa: una mutación de DNMT3A aislada no cambia el pronóstico cardiovascular de forma apreciable; una de TET2, ASXL1, JAK2 o del espliceosoma sí.
- El desenlace que hay que vigilar es la insuficiencia cardíaca, no la enfermedad coronaria. Es donde la señal es más fuerte y donde una consulta más estrecha, con péptidos natriuréticos y ecocardiograma ante el primer síntoma, tiene sentido clínico inmediato.
- La guía de 2026 enumera potenciadores del riesgo del síndrome CKM: enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes, trastornos del sueño, factores de riesgo específicos del sexo y determinantes sociales de la salud. La hematopoyesis clonal no figura entre ellos, y este es el trabajo que abre esa conversación.
- El tratamiento antiinflamatorio es la vía terapéutica que apunta, y sigue sin estar probada. En un análisis exploratorio de CANTOS, los pacientes con mutaciones de TET2 tratados con canakinumab tuvieron menos eventos cardiovasculares mayores (HR 0,38; IC 95%: 0,15-0,96), pero la interacción con el resto de la población no fue concluyente (P = 0,14) [7]. En el subestudio de LoDoCo2, la colchicina a dosis bajas atenuó el crecimiento del clon en los portadores de TET2 (P de interacción 0,04), y la interleucina 6 subió un 30,0% con colchicina frente al 98,1% con placebo en los portadores no DNMT3A (P de interacción 0,01) [8]. Son señales, no indicaciones.
- La causalidad sigue abierta. Los propios autores admiten que la hematopoyesis clonal puede ser en parte un marcador del envejecimiento biológico acumulado y de la inflamación crónica que acompaña a la progresión del síndrome, y no sólo su motor. Un diseño observacional no separa las dos cosas.
Puedes ampliar el contexto en nuestro artículo sobre inflamación y aterosclerosis: cuándo medir la PCR ultrasensible y cómo actuar, en el análisis de FINE-HEART sobre el síndrome cardiorrenal-metabólico y en la revisión de los factores de riesgo compartidos entre cáncer y enfermedad cardiovascular.
Mensajes clave
- En 451.460 adultos del UK Biobank, el 3,4% era portador de hematopoyesis clonal, y los portadores tenían más estadios avanzados del síndrome cardiovascular-renal-metabólico y más progresión a enfermedad cardiovascular establecida a 13,5 años.
- La asociación está impulsada por las mutaciones distintas de DNMT3A: TET2, ASXL1, JAK2, el espliceosoma y los genes de reparación del ADN. DNMT3A, que es el subtipo más frecuente, no se asoció a un estadio más avanzado.
- El componente con mayor señal es la insuficiencia cardíaca, con un riesgo multiplicado por 1,52 en los portadores no DNMT3A y por más de 2,5 en las mutaciones del espliceosoma y de JAK2. El ictus isquémico fue el único componente sin asociación significativa.
- El tamaño del clon importa: los clones con fracción alélica del 10% o más se asociaron de forma más estrecha al estadio y a la progresión que los clones pequeños.
- Las proteínas mediadoras identificadas pertenecen a vías de inmunidad innata e inflamación, lo que respalda el mecanismo inflamatorio propuesto en los modelos experimentales.
Relevancia y aplicación clínica
La utilidad de este trabajo no es incorporar mañana un panel genético a la consulta de prevención. Es más práctica y más inmediata: cuando te llegue un paciente con una hematopoyesis clonal detectada por otro motivo, ya sabes qué preguntar. Qué gen, qué fracción alélica y en qué estadio del continuo cardiovascular-renal-metabólico está ese paciente. Con esos tres datos, el riesgo que puedes anticiparle deja de ser una cifra genérica.
La segunda lectura es conceptual y va más allá de este marcador. El marco CKM se construyó sobre factores de riesgo medibles y modificables, y ordena bien el continuo. Lo que este trabajo enseña es que hay determinantes de la progresión que ninguna de esas variables recoge, que se acumulan con la edad y que se comportan de forma distinta según el gen implicado. Vigilar la evolución de la función ventricular en un portador de mutaciones no DNMT3A es, hoy por hoy, la traducción clínica más razonable.
La tercera es terapéutica y está por escribir. Si la hematopoyesis clonal empuja el continuo a través de la inflamación, los fármacos antiinflamatorios deberían rendir más en quien la tiene. Las señales del canakinumab en los portadores de TET2 y de la colchicina sobre la dinámica clonal apuntan en esa dirección, pero ninguna procede de un estudio diseñado para responder a esa pregunta. Mientras no lo haya, la hematopoyesis clonal es un marcador de riesgo que ayuda a mirar con más atención, no un objetivo terapéutico.
Preguntas frecuentes
¿Qué es la hematopoyesis clonal de potencial indeterminado?
Es la expansión, propia del envejecimiento, de células madre de la médula ósea que han adquirido mutaciones somáticas asociadas a leucemia, en personas que no tienen ninguna enfermedad hematológica ni alteraciones en el hemograma. Se detecta secuenciando el ADN de la sangre y se define por una fracción alélica de la variante del 2% o más.
¿Hay que pedir un estudio genético a los pacientes con riesgo cardiovascular alto?
No. Ninguna guía lo recomienda, y este trabajo no lo cambia. Su valor está en interpretar mejor los hallazgos que ya llegan a la consulta desde hematología y oncología, y en orientar la investigación futura sobre qué pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento antiinflamatorio.
¿Por qué las mutaciones de DNMT3A se comportan distinto?
Los trabajos experimentales sugieren que las mutaciones de TET2 y del espliceosoma activan de forma más marcada el inflamasoma NLRP3 y la producción de interleucina 1 beta e interleucina 6, mientras que las de DNMT3A tienen un perfil inflamatorio más discreto. Es la explicación que mejor encaja con lo observado, aunque no está confirmada en humanos.
¿Se puede extrapolar este resultado a la población española?
Con cautela. El UK Biobank está formado en su mayoría por personas de ascendencia europea y de mediana edad, y la definición del estadio 3 se hizo con una calculadora de riesgo británica. La dirección del hallazgo es probablemente trasladable; las cifras absolutas de prevalencia y de incidencia, no necesariamente.
Bibliografía recomendada
- Chang A, Li L, Ezzat D, Flynn S, De Moor N, Hemeryck J, et al. Clonal haematopoiesis and cardiovascular-kidney-metabolic syndrome: a cohort study. Eur Heart J. 2026:ehag655. PMID 42668426
- Jaiswal S, Natarajan P, Silver AJ, Gibson CJ, Bick AG, Shvartz E, et al. Clonal hematopoiesis and risk of atherosclerotic cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;377(2):111-21. PMID 28636844
- Yu B, Roberts MB, Raffield LM, Zekavat SM, Nguyen NQH, Biggs ML, et al. Association of clonal hematopoiesis with incident heart failure. J Am Coll Cardiol. 2021;78(1):42-52. PMID 34210413
- Schuermans A, Vlasschaert C, Nauffal V, Cho SMJ, Uddin MM, Nakao T, et al. Clonal haematopoiesis of indeterminate potential predicts incident cardiac arrhythmias. Eur Heart J. 2024;45(10):791-805. PMID 37952204
- Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, Neeland IJ, Tuttle KR, Khan SS, et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2023;148(20):1606-35. PMID 37807924
- Ndumele CE, Rodriguez F, Dixon DL, Khan SS, Mukherjee D, Bajaj M, et al. 2026 AHA/ACC/ADA/ASN guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of cardiovascular-kidney-metabolic syndrome. Circulation. 2026;154(4):e50-e158. PMID 42263157
- Svensson EC, Madar A, Campbell CD, He Y, Sultan M, Healey ML, et al. TET2-driven clonal hematopoiesis and response to canakinumab: an exploratory analysis of the CANTOS randomized clinical trial. JAMA Cardiol. 2022;7(5):521-8. PMID 35385050
- Mohammadnia N, Xue L, Vestjens LTW, Uddin MM, Niroula A, de Kleijn DPV, et al. Colchicine and longitudinal dynamics of clonal hematopoiesis: an exploratory substudy of the LoDoCo2 trial. J Am Coll Cardiol. 2025;86(21):1983-96. PMID 40892620
Ramón Bover Freire
