Aficamten en la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva: qué aporta el estudio ACACIA-HCM

Alrededor de un tercio de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica no tiene obstrucción en el tracto de salida del ventrículo izquierdo, y para ese grupo no ha existido nunca un tratamiento farmacológico con pruebas sólidas detrás. El estudio ACACIA-HCM, publicado en N Engl J Med [1], es el primer ensayo de fase 3 que alcanza sus dos variables principales en miocardiopatía hipertrófica no obstructiva y coloca a aficamten, un inhibidor de la miosina cardíaca, en un terreno hasta ahora vacío.

El resultado llega apenas un año después de que mavacamten fracasara en esa misma indicación, y con magnitudes de efecto sorprendentemente parecidas. Merece la pena mirar los números con cuidado, porque la distancia entre un ensayo positivo y uno negativo es aquí más estrecha de lo que sugieren los titulares, y porque el precio a pagar en fracción de eyección no es despreciable.

En este artículo:

1. Lo que sabíamos hasta ahora
2. Cómo se diseñó el estudio ACACIA-HCM
3. Resultados principales
4. Más allá de las dos variables principales
5. Seguridad: la fracción de eyección manda
6. Con obstrucción y sin ella no es la misma enfermedad
7. ¿Qué cambia en mi consulta?

Lo que sabíamos hasta ahora

La forma no obstructiva de la miocardiopatía hipertrófica se define por un gradiente en el tracto de salida inferior a 30 mmHg en reposo y a 50 mmHg tras provocación. Su curso, en términos de supervivencia, es relativamente benigno: en una serie prospectiva de 249 pacientes seguidos una mediana de 6,5 años, el 90% se mantuvo en clase funcional I o II y la mortalidad relacionada con la enfermedad fue del 0,5% anual, con supervivencias a 5 y 10 años del 99% y el 97% [5].

Ese dato tranquilizador esconde otro: en esa misma serie, el 2,8% de los pacientes sin obstrucción necesitó trasplante cardíaco, frente a ninguno de los que sí la tenían. El problema de esta forma de la enfermedad no es morirse, es vivir mal y, en una minoría, progresar a fase terminal sin que haya una diana sobre la que actuar.

Las guías lo reconocen sin disimulo. La guía ESC 2023 de miocardiopatías remite el tratamiento de estos pacientes a las recomendaciones generales de insuficiencia cardíaca, y en el apartado específico de dolor torácico sin obstrucción sólo ofrece recomendaciones de clase IIa con nivel de evidencia C para betabloqueantes y para verapamilo o diltiazem, y de clase IIb con nivel de evidencia C para nitratos orales y ranolazina [6]. La guía AHA/ACC de 2024 dice lo mismo desde el otro lado del Atlántico: betabloqueantes o calcioantagonistas no dihidropiridínicos ante angina o disnea de esfuerzo con clase 1 y nivel de evidencia C-LD, diuréticos orales si la disnea persiste con clase 2a y nivel C-EO, e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas del receptor de angiotensina en clase 2b y nivel C-LD [8]. Ninguna recomendación dirigida a aliviar los síntomas de estos pacientes alcanza el nivel A ni el nivel B. Si quieres el mapa completo de opciones, lo tienes en nuestra revisión sobre el abordaje médico, quirúrgico e intervencionista de la miocardiopatía hipertrófica.

El intento previo de llenar ese hueco fue el estudio ODYSSEY-HCM, con mavacamten en 580 pacientes durante 48 semanas, que no alcanzó ninguna de sus dos variables principales [3]. Lo analizamos en su momento en mavacamten en miocardiopatía hipertrófica no obstructiva. De aficamten sólo existía un ensayo de fase 3 en la forma obstructiva y una cohorte abierta de fase 2 en la no obstructiva [7].

Cómo se diseñó el estudio ACACIA-HCM

Es un ensayo de fase 3, multinacional, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 160 centros de 19 países entre agosto de 2023 y marzo de 2025. De 948 pacientes cribados se aleatorizaron 517, en proporción 1:1: 258 a aficamten y 259 a placebo.

El filtro de entrada define muy bien a quién se aplican estos resultados: adultos de 18 a 85 años con grosor parietal de al menos 15 mm (o 13 mm con mutación causal conocida o antecedentes familiares), gradiente en reposo menor de 30 mmHg y menor de 50 mmHg tras Valsalva, fracción de eyección de al menos el 60%, clase funcional II o III, puntuación KCCQ igual o inferior a 85, consumo pico de oxígeno por debajo del 90% del predicho con cociente respiratorio de al menos 1,0, y NT-proBNP de al menos 300 pg/mL, o de 900 pg/mL si había fibrilación auricular o flutter.

Ese último criterio pesó más que ningún otro: de los 431 pacientes excluidos en el cribado, 139 lo fueron por no alcanzar el umbral de NT-proBNP. Casi un tercio de las exclusiones se debió a que el paciente no tenía suficiente estrés parietal medible. No estamos, por tanto, ante toda la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática, sino ante su versión con biomarcador elevado.

La dosis se inició en 5 mg y se ajustó en incrementos de 5 mg en las semanas 2, 4 y 6 hasta un máximo de 20 mg, guiándose por la fracción de eyección leída en el propio centro por un ecocardiografista ciego a la asignación. Al terminar el periodo de ajuste, el 57,8% de los pacientes estaba en 20 mg y el 22,9% en 15 mg.

Las dos variables principales fueron el cambio a las 36 semanas en la puntuación KCCQ y en el consumo pico de oxígeno. El seguimiento a doble ciego se prolongó hasta 72 semanas, con una retirada de 4 semanas al final que resultó ser muy informativa.

Resultados principales

La población tenía una edad media de 55 años, algo más de la mitad eran mujeres, la fracción de eyección media rondaba el 68%, el grosor parietal máximo estaba entre 22 y 23 mm y la mediana de NT-proBNP se situaba alrededor de 900 pg/mL. Casi el 78% tomaba betabloqueantes y en torno al 41% llevaba desfibrilador implantado. Había una variante sarcomérica patogénica o probablemente patogénica en el 62,9% de los genotipados del grupo de aficamten y en el 55,4% del grupo placebo.

A las 36 semanas, la puntuación KCCQ mejoró 11,4 puntos (IC 95%, 9,6–13,2) con aficamten y 8,4 puntos (IC 95%, 6,6–10,2) con placebo, con una diferencia de 3,0 puntos (IC 95%, 0,5–5,5; P=0,02). El consumo pico de oxígeno subió 0,64 mL/kg/min (IC 95%, 0,32–0,95) frente a una caída de 0,03 mL/kg/min con placebo, con una diferencia de 0,67 mL/kg/min (IC 95%, 0,22–1,11; P=0,003).

Las tres primeras variables secundarias jerárquicas también se cumplieron. Mejoraron al menos una clase funcional el 41,9% de los tratados frente al 27,8% del grupo placebo, una diferencia de 14,1 puntos porcentuales (IC 95%, 6,0–22,2; P<0,001). El z score combinado de rendimiento en la ergoespirometría mejoró 0,14 (IC 95%, 0,07–0,22; P<0,001), sostenido tanto por el consumo pico de oxígeno como por la eficiencia ventilatoria. Y el NT-proBNP cayó a menos de la mitad, con una razón de medias geométricas de 0,43 (IC 95%, 0,38–0,47; P<0,001).

Ahí se paró la cadena. El índice de volumen auricular izquierdo se movió sólo 1,30 mL/m² a favor del tratamiento (IC 95%, −2,64 a 0,04; P=0,06) y la jerarquía estadística preespecificada se rompió en ese punto, de modo que el tiempo hasta el primer evento cardiovascular ni siquiera llegó a contrastarse formalmente. Los valores brutos no sugieren beneficio alguno: 68,2 frente a 68,8 semanas de supervivencia media restringida, con una diferencia de −0,6 semanas (IC 95%, −3,3 a 2,2). Este ensayo demuestra que el paciente se encuentra mejor y camina más, no que viva más ni ingrese menos.

Dos matices que el perfil temporal deja ver con claridad. El primero, que la diferencia en KCCQ no se agota en la semana 36: fue de 5,1 puntos en la semana 48, de 5,0 en la 60 y de 7,0 en la 72, de modo que la cifra de 3,0 es probablemente el punto más bajo de la curva de beneficio. El segundo, que cuatro semanas después de retirar el fármaco la diferencia se desvaneció hasta 0,5 puntos y el NT-proBNP rebotó por encima del valor de partida. El efecto es real y es del fármaco, pero no deja huella al suspenderlo.

Más allá de las dos variables principales

Un análisis de respondedores preespecificado, publicado el mismo día en Circulation [2], ayuda a traducir esas medias a pacientes concretos. Con aficamten mejoraron los síntomas, medidos como al menos una clase funcional o como mejoría referida por el propio paciente, el 71% frente al 53%; la e' septal más de un 10%, el 51% frente al 26%; el volumen auricular izquierdo más de un 10%, el 31% frente al 23%; y el NT-proBNP a la mitad o menos, el 63% frente al 5%.

El consumo pico de oxígeno es la excepción: mejoró al menos 0,5 mL/kg/min el 45% de los tratados y el 37% de los del grupo placebo, sin diferencia significativa (P=0,1). Alcanzaron respuesta en tres o más de los cinco dominios 136 pacientes tratados (53%) frente a 36 del grupo placebo (14%).

Este análisis es contextual, no confirmatorio, y conviene leerlo como tal. Aun así aporta algo que las medias esconden: el efecto sobre la función diastólica y sobre el biomarcador es homogéneo y grande, mientras que el efecto sobre la capacidad de esfuerzo medida objetivamente es pequeño y muy heterogéneo. Hay pacientes tratados que empeoran su consumo de oxígeno y pacientes con placebo que mejoran mucho.

En los subgrupos preespecificados no se detectó heterogeneidad estadística, aunque la lectura descriptiva deja dos señales que conviene tener en la cabeza sin sobreinterpretarlas: la diferencia en KCCQ fue de 5,2 puntos en varones (IC 95%, 1,7–8,7) y de 1,1 en mujeres (IC 95%, −2,5 a 4,8), y de 3,7 puntos por debajo de 65 años (IC 95%, 0,7–6,7) frente a 1,4 por encima (IC 95%, −3,2 a 6,1). Ninguno de esos contrastes está ajustado por multiplicidad.

Seguridad: la fracción de eyección manda

Aquí está el contrapeso. A las 36 semanas la fracción de eyección era 4,4 puntos porcentuales menor con aficamten (IC 95%, −5,1 a −3,6), y volvió al valor de partida tras la retirada. Descendió por debajo del 50% en 27 pacientes (10,5%) frente a 2 con placebo (0,8%), por debajo del 40% en 14 (5,4%) frente a 1 (0,4%), y por debajo del 30% en 3 pacientes (1%) frente a ninguno. Siete pacientes (2,7%) tuvieron que interrumpir el tratamiento por protocolo y dos de ellos lo suspendieron definitivamente.

Los acontecimientos adversos graves fueron más frecuentes con el fármaco (20,2% frente a 14,7%), a expensas sobre todo de insuficiencia cardíaca: 11 pacientes (4,3%) frente a 1 (0,4%), incluidos 2 casos de shock cardiogénico. La interrupción definitiva por acontecimientos adversos fue del 7,0% frente al 1,9%. Las tres muertes registradas ocurrieron todas en el grupo placebo, y no hubo exceso de arritmias ventriculares con el tratamiento.

Un detalle que explica parte de estas cifras y que tiene consecuencias prácticas inmediatas: el algoritmo de titulación del ensayo no coincide con el que recoge la ficha técnica europea, redactada para la forma obstructiva. Conviene tener las dos columnas delante.

El umbral para subir dosis fue en realidad más exigente en el ensayo, del 60% frente al 55% de la ficha técnica. Lo que sí fue más rápido es el calendario, con tres oportunidades de subida en seis semanas, y sobre todo el objetivo: sin gradiente que vigilar no hay una diana hemodinámica que diga cuándo parar, de modo que se buscó la dosis máxima tolerada en vez de la mínima eficaz. Ésa es la explicación más plausible de que el 57,8% terminara en 20 mg y de que las caídas de fracción de eyección fuesen más frecuentes que en los ensayos de la forma obstructiva. Y una advertencia que sí figura en la ficha técnica y encaja con lo observado aquí: al suspender el fármaco pueden reaparecer los síntomas, y una retirada gradual atenúa ese rebote.

Con obstrucción y sin ella no es la misma enfermedad

La comparación con la forma obstructiva es el mejor argumento a favor de que estamos ante dos enfermedades distintas que comparten nombre. En el estudio SEQUOIA-HCM, con el mismo fármaco en pacientes con obstrucción, las magnitudes fueron entre dos y tres veces mayores [4]. Lo tienes desarrollado en nuestro análisis del estudio SEQUOIA-HCM.

La lectura fisiopatológica es directa. Cuando hay obstrucción, inhibir la miosina elimina una poscarga mecánica y el paciente lo nota enseguida. Cuando no la hay, lo que queda por corregir es la disfunción diastólica, la isquemia microvascular y una reserva cardíaca limitada, y sobre eso el efecto es más lento y más modesto.

El contraste con mavacamten merece párrafo aparte, porque es más sutil de lo que parece. En el estudio ODYSSEY-HCM la diferencia en KCCQ fue de 2,7 puntos (IC 95%, −0,1 a 5,6) y la de consumo pico de oxígeno de 0,47 mL/kg/min (IC 95%, −0,03 a 0,98), frente a los 3,0 puntos y 0,67 mL/kg/min de aquí. Las magnitudes son casi iguales. Lo que separa un ensayo positivo de uno negativo son intervalos de confianza más estrechos y un reparto de alfa distinto: ODYSSEY-HCM exigía P<0,04 para el KCCQ y P<0,01 para el consumo de oxígeno, y obtuvo 0,06 y 0,07. Ningún ensayo ha comparado los dos fármacos entre sí, así que no hay base para ordenarlos.

Donde sí hay una diferencia farmacológica objetiva es en la fracción de eyección: descendió por debajo del 50% en el 10,5% de los tratados con aficamten y en el 21,5% de los tratados con mavacamten, con perfiles de semivida y de relación dosis-respuesta distintos. Y hay un dato que los dos ensayos comparten y que conviene interpretar bien: la caída del NT-proBNP fue prácticamente idéntica, con razones de 0,43 y 0,41. El biomarcador se mueve igual con los dos fármacos, así que por sí solo no sirve para anticipar si el paciente se va a encontrar mejor.

¿Qué cambia en mi consulta?

Lo primero, una precisión regulatoria que conviene tener clara antes de ilusionar a nadie. Aficamten está autorizado en Europa desde el 12 de febrero de 2026, pero sólo para la miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática. Consultada la base de datos de la AEMPS el 29 de agosto de 2026, las cuatro presentaciones (5, 10, 15 y 20 mg) figuran autorizadas en España y ninguna comercializada, con condición de diagnóstico hospitalario. Aplicar estos resultados hoy significaría usar fuera de indicación un fármaco que además todavía no está disponible.

• El paciente que se beneficia no es cualquiera. Es el sintomático en clase II o III, con fracción de eyección de al menos el 60%, con NT-proBNP elevado y con capacidad de esfuerzo objetivamente reducida. Si tu paciente tiene un NT-proBNP normal, no estaba en este ensayo y no sabes qué le pasaría.
• Hacen falta ergoespirometría y ecocardiografía seriada. No sólo para seleccionar, también para titular: sin gradiente que vigilar, la única guía de dosis es la fracción de eyección, con controles cada pocas semanas al principio. Es un tratamiento de unidad especializada, no de consulta general.
• El beneficio hay que medirlo en meses, no en semanas. La diferencia sintomática creció desde la semana 36 hasta la 72. Retirar el fármaco a los tres meses por falta de respuesta puede ser prematuro.
• Uno de cada diez bajará del 50% de fracción de eyección. Casi siempre sin consecuencias y siempre de forma reversible, pero 11 pacientes de 258 tuvieron insuficiencia cardíaca notificada por su investigador. Ése es el precio, y hay que explicárselo al paciente antes de empezar.
• No prometas lo que el ensayo no midió. No hay ninguna señal de reducción de ingresos, arritmias, trasplantes ni muertes, y el diseño ni siquiera llegó a contrastar esa variable.

Hay además una pregunta que este trabajo deja abierta y que importa mucho en nuestro medio: qué ocurre con el paciente mayor y con la mujer, que son precisamente quienes concentran esta forma de la enfermedad. Los intervalos de confianza en esos subgrupos incluyen el cero y, aunque no haya heterogeneidad formal, tampoco hay tranquilidad. Ninguno de esos análisis está diseñado para responder, y hará falta el seguimiento abierto en marcha para saberlo.

Mensajes clave

• El ensayo ACACIA-HCM aleatorizó 517 pacientes con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática y alcanzó sus dos variables principales: 3,0 puntos más de KCCQ (P=0,02) y 0,67 mL/kg/min más de consumo pico de oxígeno (P=0,003) a las 36 semanas.
• Mejoró al menos una clase funcional el 41,9% de los tratados frente al 27,8% con placebo, y el NT-proBNP cayó a menos de la mitad.
• La cadena de contrastes se rompió en el volumen auricular izquierdo, de modo que el efecto sobre eventos cardiovasculares no llegó a evaluarse formalmente y no mostró señal alguna.
• La fracción de eyección bajó del 50% en el 10,5% y del 40% en el 5,4%, siempre de forma reversible, con 11 casos de insuficiencia cardíaca notificada frente a 1 con placebo.
• El fármaco está autorizado en Europa sólo para la forma obstructiva y aún no se comercializa en España, así que este uso sigue siendo hoy fuera de indicación.

Relevancia y aplicación clínica

Durante décadas, al paciente con miocardiopatía hipertrófica sin obstrucción se le ofrecía un betabloqueante y una explicación. Este trabajo rompe esa inercia con un efecto modesto pero consistente en las dimensiones que el paciente percibe y en los marcadores de función diastólica, y lo hace en una población seleccionada con criterios que se pueden reproducir en cualquier unidad de cardiopatías familiares.

La lectura honesta es doble. Por un lado, hay por primera vez un ensayo aleatorizado positivo en una enfermedad huérfana de tratamiento, y eso reordena el algoritmo: identificar al paciente con NT-proBNP elevado y capacidad de esfuerzo reducida deja de ser un ejercicio pronóstico para convertirse en una decisión terapéutica. Por otro, el tamaño del efecto obliga a una conversación sincera con cada paciente sobre qué puede esperar, sobre la necesidad de ecocardiografías frecuentes y sobre el riesgo de que el ventrículo se deprima.

Queda por resolver lo más importante. No sabemos si mantener el tratamiento durante años evita el trasplante en ese 2,8% que acaba necesitándolo, ni si la mejoría en la e' septal y en el volumen auricular se traduce en menos fibrilación auricular o menos ingresos. La extensión abierta dará parte de esas respuestas. Mientras tanto, el estudio ACACIA-HCM confirma que aficamten modifica de verdad la fisiología de la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva, y eso es justo lo que hasta ahora nadie había conseguido demostrar.

Preguntas frecuentes

¿Qué es la miocardiopatía hipertrófica no obstructiva?
Es la forma de la enfermedad en la que no existe obstrucción al flujo de salida del ventrículo izquierdo, con un gradiente inferior a 30 mmHg en reposo y a 50 mmHg tras provocación. Supone alrededor de un tercio de los casos, y los síntomas dependen de la disfunción diastólica, la isquemia microvascular y una reserva cardíaca limitada.

¿Cómo actúa un inhibidor de la miosina cardíaca?
Reduce el número de puentes cruzados entre actina y miosina dentro del sarcómero, con lo que disminuye la contractilidad excesiva y el estrés de la pared y mejora la relajación ventricular. Es un mecanismo dirigido al defecto molecular de la enfermedad, no un tratamiento sintomático inespecífico.

¿Hay que hacer ecocardiografías durante el tratamiento?
Sí, y son imprescindibles. La dosis se ajusta según la fracción de eyección, con controles frecuentes en las primeras semanas y luego periódicos. Una caída por debajo del 50% obliga a reducir la dosis, y por debajo del 40% a interrumpir el tratamiento.

¿Se puede prescribir ya en España?
No para esta indicación. La autorización europea cubre únicamente la miocardiopatía hipertrófica obstructiva sintomática en clase funcional II o III, y en agosto de 2026 el fármaco figura autorizado pero no comercializado en España.

Bibliografía recomendada

1. Masri A, Maron MS, Bhatia A, Peña-Peña ML, Sherrid MV, Figueiredo EL, et al. Aficamten for symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2026 Aug 28. doi:10.1056/NEJMoa2603021. PMID 42663312
2. Maron MS, Masri A, Bhatia A, Peña-Peña ML, Sherrid MV, Figueiredo EL, et al. Global efficacy of aficamten in nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy: results from ACACIA-HCM. Circulation. 2026 Aug 28. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.126.082026. PMID 42663111
3. Desai MY, Owens AT, Abraham T, Olivotto I, Garcia-Pavia P, Lopes RD, et al. Mavacamten in symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025;393(10):961-972. PMID 40888717
4. Maron MS, Masri A, Nassif ME, Barriales-Villa R, Arad M, Cardim N, et al. Aficamten for symptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2024;390(20):1849-1861. PMID 38739079
5. Maron MS, Rowin EJ, Olivotto I, Casey SA, Arretini A, Tomberli B, et al. Contemporary natural history and management of nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2016;67(12):1399-1409. PMID 27012399
6. Arbelo E, Protonotarios A, Gimeno JR, Arbustini E, Barriales-Villa R, Basso C, et al. 2023 ESC guidelines for the management of cardiomyopathies. Eur Heart J. 2023;44(37):3503-3626. PMID 37622657
7. Masri A, Sherrid MV, Abraham TP, Choudhury L, Garcia-Pavia P, Kramer CM, et al. Efficacy and safety of aficamten in symptomatic nonobstructive hypertrophic cardiomyopathy: results from the REDWOOD-HCM trial, cohort 4. J Card Fail. 2024;30(11):1439-1448. PMID 38493832
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