Mavacamten en cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva: lo que muestra el ensayo Odyssey

La cardiomiopatía hipertrófica es una enfermedad miocárdica compleja, con frecuencia de origen hereditario, cuya prevalencia estimada se sitúa entre 1 de cada 200 y 1 de cada 500 personas. Aunque la obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo está presente en aproximadamente el 50–70% de los pacientes y conlleva síntomas limitantes, existe un grupo sustancial de pacientes sin obstrucción del tracto de salida que puede presentar síntomas severos atribuibles a una combinación de cavidad ventricular izquierda pequeña e hipercinética —a veces con obstrucción intracavitaria—, bajo volumen sistólico, disfunción diastólica, isquemia microvascular, hipertensión pulmonar, arritmias y incompetencia cronotrópica. En la actualidad no hay terapias aprobadas específicamente para la cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática, y los tratamientos utilizados fuera de indicación, como diuréticos, betabloqueantes, verapamilo o diltiazem, presentan eficacia limitada y efectos adversos. En este contexto, el inhibidor selectivo de la miosina cardiaca mavacamten, ya aprobado para la forma obstructiva, ha sido evaluado en la población no obstructiva en el ensayo fase 3 Odyssey.

Objetivo del ensayo y pregunta clínica

El objetivo principal fue determinar si mavacamten mejora la capacidad funcional y el estado de salud reportado por los pacientes con cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática. La hipótesis clínica planteaba que el tratamiento dirigido a la hipercontractilidad sarcomérica podría traducirse en beneficios medibles en el consumo pico de oxígeno y en la calidad de vida, más allá de la mera reducción de gradientes en el tracto de salida.

Diseño del ensayo: criterios, intervención y seguimiento

Se realizó un ensayo internacional, fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con ajuste simulado de dosis en el grupo control. Se incluyeron adultos con diagnóstico establecido de cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva, clase funcional II o III de la New York Heart Association, y sin obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (gradiente pico <30 mm Hg en reposo y <50 mm Hg con provocación). Entre los requisitos, destacaron una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥60% por ecocardiografía centralizada, un índice respiratorio de intercambio ≥1,0 en la prueba de ejercicio cardiopulmonar y niveles de NT-proBNP por encima del límite superior de la normalidad según factores poblacionales. Se permitió la presencia de obstrucción intracavitaria en ausencia de obstrucción del tracto de salida.

Los pacientes fueron asignados en proporción 1:1 a mavacamten o placebo durante 48 semanas, manteniendo terapias de base estables. La dosis inicial de mavacamten fue 5 mg diarios, con posibilidad de ajuste entre 1 mg y 15 mg en función de la FEVI evaluada de forma central y enmascarada. Se establecieron reglas estrictas de interrupción: si la FEVI descendía por debajo de 50%, se interrumpía al menos 4 semanas; si retornaba a ≥50%, se reiniciaba a la dosis inmediatamente inferior. Una FEVI ≤30% implicaba discontinuación definitiva.

Población incluida: características basales

De 1.043 pacientes evaluados, 580 fueron aleatorizados: 289 a mavacamten y 291 a placebo, con 569 (98,1%) completando el periodo doble ciego. La edad media fue 56±15 años y el 46% eran mujeres. El índice de masa corporal medio fue 28,2±5,0. El tiempo medio desde el diagnóstico inicial fue 10,3±9,3 años; el 43,3% presentaba antecedentes familiares de cardiomiopatía hipertrófica y el 5,9% había recibido terapia de reducción septal. Un 78,1% estaba en tratamiento con betabloqueantes. La mayoría se encontraba en clase funcional II (69,8%), y el resto en clase III (30,2%). La FEVI media fue 65,8±4,0%. En la prueba de ejercicio cardiopulmonar, el consumo pico de oxígeno medio fue 18,2±5,7 ml/kg/min (67,8±21,7% del predicho). El nivel mediano de NT-proBNP fue 917,5 ng/l (rango intercuartílico 463,0–1.725,0) y la troponina T ultrasensible mediana 18,4 ng/l (12,4–27,0). La puntuación clínica resumida del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City basal fue 56,9±19,9. Al final de las 48 semanas, la distribución final de dosis en el grupo mavacamten fue: 1 mg en 3,1%, 2,5 mg en 6,2%, 5 mg en 30,8%, 10 mg en 27,7% y 15 mg en 21,5%.

Variables primarias y plan estadístico

Se establecieron dos variables primarias: el cambio desde el inicio a la semana 48 en el consumo pico de oxígeno (ml/kg/min) y el cambio en la puntuación clínica resumida del Cuestionario de Miocardiopatía de Kansas City (0–100; a mayor puntuación, mejor estado de salud). El análisis de eficacia se realizó en la población aleatorizada mediante modelos de covarianza ajustados por estratos de aleatorización y valor basal. Para controlar la multiplicidad, se asignaron niveles alfa de 0,04 para la puntuación clínica y 0,01 para el consumo pico de oxígeno.

Resultados principales: capacidad funcional y estado de salud

El cambio medio de mínimos cuadrados en el consumo pico de oxígeno fue 0,52 ml/kg/min (IC95% 0,09–0,95) con mavacamten y 0,05 ml/kg/min (IC95% −0,38–0,47) con placebo, con una diferencia entre grupos de 0,47 ml/kg/min (IC95% −0,03–0,98; P=0,07). En la puntuación clínica resumida del cuestionario de calidad de vida, el cambio fue 13,1 puntos (IC95% 10,7–15,5) con mavacamten y 10,4 puntos (IC95% 8,0–12,8) con placebo; la diferencia entre grupos fue 2,7 puntos (IC95% −0,1–5,6; P=0,06). Dado el plan de multiplicidad, ninguno de los objetivos primarios alcanzó significación estadística (se requerían P<0,01 para consumo pico de oxígeno y P<0,04 para la puntuación clínica).

Resultados secundarios: ventilación, biomarcadores y síntomas

• Eficiencia ventilatoria: la diferencia entre grupos en el cambio de la pendiente ventilación minuto/producción de dióxido de carbono fue −0,81 (IC95% −2,21–0,60).
• Biomarcadores: el cociente geométrico semana 48/inicio de NT-proBNP fue 0,42 (coeficiente de variación 5,84%) con mavacamten y 1,02 (5,66%) con placebo. Comparando grupos, el cociente geométrico mavacamten frente a placebo fue 0,41 (IC95% 0,36–0,47).
• Disnea reportada: en el dominio de disnea del Cuestionario de Síntomas de Miocardiopatía Hipertrófica, la diferencia de cambios favoreció a mavacamten en −0,7 (IC95% −1,2 a −0,2).
• Clase funcional: mejoró al menos una clase en el 36,3% con mavacamten y en el 31,6% con placebo (diferencia de riesgo 5,0; IC95% −2,3–12,2).

Seguridad y tolerabilidad

La necesidad de modificar el régimen del ensayo fue más frecuente con mavacamten. El régimen se interrumpió en 74 pacientes (25,7%) con mavacamten frente a 22 (7,6%) con placebo. La discontinuación definitiva ocurrió en 31 (10,7%) y 17 (5,8%), respectivamente. Los eventos adversos que motivaron interrupción durante el tratamiento se notificaron en 14,6% con mavacamten y 5,2% con placebo; y los que motivaron discontinuación definitiva, en 5,2% y 2,8%, respectivamente.

En cuanto a la función sistólica, una FEVI <50% apareció en 62 pacientes (21,5%) tratados con mavacamten y en 5 (1,7%) con placebo; una FEVI ≤30% se observó en 7 (2,4%) con mavacamten y en ninguno con placebo. Tras la interrupción del fármaco durante el periodo controlado con placebo, la FEVI retornó a ≥50% en todos salvo 3 pacientes. Entre 19 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva en el grupo de mavacamten, 5 (26%) presentaron el evento en momentos cercanos al descenso de la FEVI por debajo de 50% y recuperaron la FEVI a ≥50% al suspender el fármaco.

Los eventos adversos graves de origen cardiaco fueron más frecuentes con mavacamten: insuficiencia cardiaca congestiva en 6,6% frente a 1,7%; taquiarritmias auriculares (fibrilación o flúter) en 4,2% frente a 3,4%. Se registraron casos aislados de parada cardiaca (0,3%) y shock cardiogénico (0,3%) en el grupo de mavacamten, ausentes en el grupo placebo. La incidencia de fibrilación o flúter auricular fue comparable entre grupos cuando se consideraron los eventos globales reportados por los investigadores.

Interpretación clínica de los hallazgos

En pacientes con cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva, mavacamten no consiguió mejoras estadísticamente significativas en la capacidad funcional medida por el consumo pico de oxígeno ni en la disminución de síntomas capturada por la puntuación clínica de calidad de vida a 48 semanas. Aunque se observaron descensos sustanciales en NT-proBNP y mejoría en el dominio de disnea, estos cambios no se tradujeron en un beneficio clínico inequívoco en los objetivos primarios preespecificados.

Las diferencias respecto a los resultados positivos en la forma obstructiva sugieren que, en ausencia de obstrucción del tracto de salida, los determinantes dominantes de la limitación al ejercicio y la sintomatología —como la isquemia subendocárdica, la disfunción diastólica, la no complacencia ventricular y la bioenergética celular alterada— podrían no ser susceptibles de una mejora suficiente mediante la inhibición de la miosina. En este escenario, la reducción de la hipercontractilidad podría no ofrecer una ventaja hemodinámica significativa y, sin la “compensación” de aliviar un gradiente obstructivo, podría asociarse a caídas de la FEVI con necesidad de interrupción o reducción de dosis.

Implicaciones para la práctica clínica

• Selección de pacientes: en la cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva estrictamente definida, la expectativa de ganancia en capacidad funcional o en calidad de vida con mavacamten debe ser prudente, dado que los objetivos primarios no alcanzaron significación.
• Monitorización de la FEVI: el riesgo de descenso de la FEVI obliga a una vigilancia estrecha con ecocardiografía periódica y a aplicar reglas claras de interrupción y reintroducción.
• Papel de los biomarcadores: la reducción de NT-proBNP no garantizó beneficios clínicos concluyentes en los objetivos primarios, por lo que no debe interpretarse como sustituto de la evidencia en capacidad funcional o estado de salud percibido.
• Tratamientos de base: la mejora en las puntuaciones reportadas por los pacientes observada en ambos grupos subraya la importancia de optimizar la atención integral, incluida la detección y tratamiento de arritmias, más allá de terapias dirigidas al sarcómero.

Fortalezas metodológicas

El ensayo destacó por la centralización y enmascaramiento de la evaluación ecocardiográfica de la FEVI —clave para ajustes de dosis y decisiones de seguridad—, la definición rigurosa de la ausencia de obstrucción del tracto de salida (incluyendo maniobras provocativas), el control de multiplicidad y el análisis con estimandos de política de tratamiento. La tasa de finalización del periodo doble ciego fue alta (98,1%).

Limitaciones reconocidas

• Predominio de población blanca, con posible limitación de generalización a otros grupos.
• La posibilidad de inclusión de algunos pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, pese a criterios estrictos, por la superposición fenotípica.
• Una tasa de discontinuación del régimen asignado de 8,3%, con potencial impacto en los resultados.
• Duración de 48 semanas, sin evaluación de desenlaces a más largo plazo.

Conclusiones clave

En adultos con cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva sintomática, mavacamten no produjo una mejora significativamente mayor del consumo pico de oxígeno ni una disminución significativamente mayor de los síntomas y limitaciones físicas a 48 semanas en comparación con placebo. La necesidad de interrupciones y las reducciones de la FEVI fueron más frecuentes con mavacamten y requieren estrategias de monitorización y manejo específicas. Estos hallazgos orientan a considerar con cautela el uso de inhibidores de la miosina cardiaca en la población no obstructiva y refuerzan la prioridad de optimizar el abordaje integral, mientras se continúa investigando terapias dirigidas a los mecanismos que predominan en esta forma de la enfermedad.

Contexto regulatorio y de investigación

Mavacamten cuenta con recomendaciones y aprobación para la cardiomiopatía hipertrófica obstructiva en diversos entornos, sustentadas en la mejora de gradientes, síntomas, capacidad de ejercicio y parámetros de remodelado en esa población. El ensayo Odyssey aporta claridad al delimitar que dichos beneficios no se extrapolan de forma automática a la forma no obstructiva, y establece un referente metodológico y clínico para el diseño de futuras estrategias terapéuticas en este fenotipo.

Mensajes prácticos para el cardiólogo clínico

1. En la cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva, no se evidenció beneficio significativo en los objetivos primarios preespecificados con mavacamten a 48 semanas.
2. Las reducciones de NT-proBNP y la mejoría en disnea no bastaron para demostrar eficacia clínica robusta en capacidad funcional o calidad de vida.
3. La vigilancia de la FEVI es esencial por el riesgo de descenso <50% y, en pocos casos, ≤30%.
4. Optimizar la atención integral (control de arritmias, manejo de comorbilidades, educación del paciente) sigue siendo pilar en la forma no obstructiva.
5. Las decisiones terapéuticas deben individualizarse, ponderando riesgos, ausencia de beneficio demostrado en objetivos primarios y las preferencias del paciente.

Datos numéricos esenciales

• Aleatorizados: 289 mavacamten, 291 placebo; completaron periodo doble ciego: 569 (98,1%).
• Consumo pico de oxígeno (cambio): 0,52 frente a 0,05 ml/kg/min; diferencia 0,47 (IC95% −0,03–0,98); P=0,07.
• Puntuación clínica de calidad de vida (cambio): 13,1 frente a 10,4 puntos; diferencia 2,7 (IC95% −0,1–5,6); P=0,06.
• NT-proBNP (cociente semana 48/inicio): 0,42 frente a 1,02; relación geometricamente comparativa 0,41 (IC95% 0,36–0,47).
• Mejora ≥1 clase funcional: 36,3% frente a 31,6% (diferencia 5,0; IC95% −2,3–12,2).
• FEVI <50%: 21,5% frente a 1,7%; FEVI ≤30%: 2,4% frente a 0%.
• Interrupción del régimen del ensayo: 25,7% frente a 7,6%; discontinuación definitiva: 10,7% frente a 5,8%.
• Insuficiencia cardiaca congestiva grave: 6,6% frente a 1,7%; taquiarritmias auriculares graves: 4,2% frente a 3,4%.

Conclusión final

El ensayo Odyssey, con metodología robusta y criterios estrictos de no obstrucción, demuestra que la inhibición de la miosina con mavacamten no proporciona beneficios clínicos estadísticamente significativos en capacidad funcional global ni en el estado de salud percibido en la cardiomiopatía hipertrófica no obstructiva, y conlleva una mayor probabilidad de descensos de la FEVI que requieren una monitorización cuidadosa. Estos resultados refinan el mapa terapéutico y reorientan la investigación hacia dianas que aborden los mecanismos fisiopatológicos predominantes en este fenotipo.