Solapamiento de miocardiopatía hipertrófica/restrictiva y miocardio en dientes de sierra: expandiendo las relaciones genotipo-fenotipo en FLNC

El desarrollo y la progresiva implementación en la práctica clínica diaria de la tecnología de secuenciación genética NGS (next-generation-sequiencing) ha impulsado el diagnóstico genético de las enfermedades cardiovasculares. Este hecho ha favorecido el descubrimiento de nuevos genes responsables de miocardiopatías hereditarias. También nos ha permitido comprender que las miocardiopatías son trastornos muy heterogéneos, con expresividad variable y penetrancia incompleta. Este hecho conlleva una serie de retos para el futuro: 1) la identificación de las relaciones fenotipo-genotipo, y 2) la correcta interpretación de los hallazgos genéticos, ya que con frecuencia se desconoce el significado y el impacto patogénico de las nuevas variantes identificadas.

Un claro ejemplo de esto son las alteraciones genéticas en el gen FLNC, codificante de la proteína filamina C, con múltiples relaciones a nivel sarcomérico y del disco intercalar. En el último lustro, las variantes en FLNC han sido reconocidas como una causa frecuente de miocardiopatía, estando presentes las variantes genéticas tipo truncamiento en ≈3% a 4% de los pacientes con miocardiopatía dilatada (MCD). Éstas suelen presentarse en la edad adulta temprana y se asocian con una alta tasa de arritmias ventriculares y muerte súbita cardiaca. Por otro lado, las variantes “missense” en FLNC se han asociado comúnmente con la miocardiopatía hipertrófica (MCH) y la presencia de agregados citoplasmáticos de filamina C, siendo la evidencia de esta asociación menos robusta. Además, en ocasiones existe solapamiento entre los fenotipos de miocardiopatía (MCD, MCH y miocardiopatía restrictiva (MCR)).

En este trabajo, retrospectivo y multicéntrico (con participación de 7 centros, la mayoría españoles) describimos 11 familias portadoras de variantes tipo missense en el dominio ROD2 de FLNC con un fenotipo de miocardiopatía inusual: un solapamiento de MCH y/o MCR junto al rasgo fenotípico de miocardio en “dientes de sierra”. Esto se caracteriza por la presencia de un miocardio compactado (a diferencia de la miocardiopatía no compactada) en el que se pueden identificar protrusiones y criptas profundas, recordando en pruebas de imagen a los dientes de una sierra. Esto es relevante ya que, hasta la fecha, en los casos clínicos publicados no se han reportado datos en la historia familiar o hallazgos genéticos que sugieran que el miocardio en “dientes de sierra” pueda tener una base genética.

Evaluamos retrospectivamente a todos los pacientes índice remitidos para estudio genético a un laboratorio especializado con diagnóstico fenotípico de MCH o MCR en los que se identificó una variante tipo “missense” en FLNC, siendo en total 21 casos. De estos 21 familias independientes, en 11 familias (52%) se identificó el rasgo fenotípico de miocardio en “dientes de sierra”. En total se evaluaron a 20 individuos (edad 37 [23,7-52,7] años), estando en 15 casos representado este fenotipo cardiaco consistente en una solapamiento de MCH-MCR e hipertrabeculación ventricular izquierda (HVI) con apariencia de “dientes de sierra”.

Tras una mediana de seguimiento de 6,49 años, 16 de los 20 casos presentaron insuficiencia cardiaca avanzada. Se contabilizaron 3 casos de trasplante cardiaco y 3 muertes por insuficiencia cardiaca. No se objetivaron trastornos de la conducción cardiaca o miopatía esquelética.

Desde el punto de vista de relación genotipo-fenotipo, pudimos identificar que en 6 familias presentaban segregación de la variante con el fenotipo, y en el resto de casos se trataron de “de novo”. En las 11 familias identificamos 9 variantes distintas y, todas ellas, en la región ROD2, sugiriendo ser una zona caliente del gen.

Con el objetivo de ofrecer mayor solidez a los hallazgos previos, se analizaron histológicamente muestras de corazones explantados y se compararon a un corazón perteneciente a un paciente con MCD por una variante tipo truncamiento en FLNC y un corazón sano. Aquí pudimos objetivar un que la matriz extracelular presentaba un remodelado diferente con más colágeno y menos fibrosis respecto al corazón portador de una variante tipo truncamiento. También apreciamos que la filamina C presentaba una distribución diferencial en los cardiomiocitos, aunque no se apreciaron agregados. Esto se complementó con la transfección de células con plásmidos que contenían algunas de estas mutaciones missense en FLNC para su análisis con microscopía confocal, sin objetivarse tampoco agregados citoplasmáticos de filamina C.

Como conclusión, las variantes missense en el dominio ROD2 de FLNC pueden mostrar un fenotipo solapado que comprende MCH y MCR con una HVI en diente de sierra caracterizada por insuficiencia cardíaca avanzada a edades tempranas y un remodelado histopatológico cardiaco distinto. También es la primera vez que se sugiere una posible base genética para el rasgo fenotípico de miocardio en “dientes de sierra”.