La hipertensión resistente, definida como aquella que persiste por encima de los objetivos a pesar del tratamiento con tres o más fármacos antihipertensivos a dosis máximas toleradas —incluyendo un diurético—, comporta un riesgo cardiovascular y renal significativamente elevado. La desregulación de la aldosterona, caracterizada por una secreción inapropiadamente elevada en relación con el balance de sodio, se ha identificado como uno de los principales mecanismos fisiopatológicos subyacentes a este patrón de difícil control. Los antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) han constituido hasta ahora la estrategia más empleada frente a este eje, pero los inhibidores de aldosterona sintasa (IAS) emergen como una alternativa mecanicista distinta al bloquear directamente la síntesis de aldosterona con elevada selectividad por CYP11B2 frente a CYP11B1.

El ensayo Bax24 es el primer estudio de fase 3 diseñado específicamente para evaluar el efecto de baxdrostat sobre la presión arterial (PA) ambulatoria en 24 horas en pacientes con hipertensión resistente verdadera, confirmada mediante monitorización ambulatoria de la PA (MAPA). Se trata de un estudio completamente independiente del previamente publicado BaxHTN, que había evaluado la PA de consulta como objetivo primario.

Diseño del estudio y población

Bax24 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de ámbito internacional, realizado en 79 centros de 22 países. Se incluyeron adultos con PA sistólica en sedestación ≥140 mmHg y <170 mmHg a pesar de recibir tres o más fármacos antihipertensivos de diferentes clases, incluyendo un diurético. Tras un período de rodaje de dos semanas con placebo, solo los pacientes con PA sistólica ambulatoria media en 24 h ≥130 mmHg fueron aleatorizados (1:1) a baxdrostat 2 mg al día o placebo durante 12 semanas, añadido al tratamiento de base. Se excluyeron pacientes con ARM o diuréticos ahorradores de potasio, diabetes no controlada (HbA1c >9,5%), hipertensión secundaria —salvo por apnea del sueño o hiperaldosteronismo primario—, eventos cardiovasculares o cerebrovasculares en los seis meses previos y fibrilación auricular persistente. La estratificación se realizó en función de la PA sistólica ambulatoria basal (<140 o ≥140 mmHg). Este diseño riguroso, que incluía toma supervisada del tratamiento de base y del fármaco en estudio antes de la MAPA basal y en la semana 12, permitió minimizar el efecto placebo y excluir la pseudorresistencia hipertensiva.

De 854 pacientes cribados, 636 fueron excluidos —437 antes y 199 durante el período de rodaje— y 217 fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de tratamiento: 108 con baxdrostat y 109 con placebo. La mediana de edad fue de 60 años, el 65% eran varones y el 78% de raza blanca. La PA ambulatoria media en 24 h basal fue de 141/80 mmHg y la PA en consulta de 148/86 mmHg, a pesar de recibir una media de 3,75 fármacos antihipertensivos (rango 3-6). El 68-69% de los pacientes presentaba perfil no dipper. El 32-36% tenía diabetes tipo 2 y aproximadamente el 10-13% tenía una tasa de filtrado glomerular inferior a 60 ml/min por 1,73 m².

Resultados principales

El objetivo primario —reducción en la PA sistólica ambulatoria media en 24 h desde el inicio hasta la semana 12— fue alcanzado con una diferencia corregida por placebo de –14,0 mmHg (IC 95%: –17,2 a –10,8; p<0,0001). La reducción en el grupo de baxdrostat fue de –16,6 mmHg frente a –2,6 mmHg en el grupo placebo. El efecto fue consistente en todos los subgrupos prespecificados: edad, sexo, raza, etnia, región geográfica, PA ambulatoria basal, tasa de filtrado glomerular e IMC basal. Prácticamente todos los pacientes tratados con baxdrostat (salvo cuatro) experimentaron una reducción en la PA sistólica ambulatoria en 24 h.

Resultados secundarios

Todos los objetivos secundarios jerárquicos preespecificados, salvo el perfil de dipping nocturno, alcanzaron significación estadística. La reducción corregida por placebo en la PA sistólica ambulatoria nocturna fue de –13,9 mmHg (IC 95%: –17,5 a –10,3; p<0,0001), comparable en magnitud a la reducción diurna de –14,1 mmHg (IC 95%: –17,4 a –10,7; p<0,0001). Esta similitud entre las reducciones diurna y nocturna contribuye a preservar el ritmo circadiano normal de la PA. La reducción en la PA sistólica en consulta fue de –10,3 mmHg (IC 95%: –14,9 a –5,6; p<0,0001) frente a placebo.

El porcentaje de pacientes que alcanzaron una PA sistólica ambulatoria media en 24 h inferior a 130 mmHg fue del 71% en el grupo de baxdrostat frente al 17% en el grupo placebo (OR 15,2; IC 95%: 6,6-35,2; p<0,0001), lo que supone aproximadamente cuatro veces más pacientes controlados con baxdrostat. La reducción en la PA diastólica ambulatoria en 24 h también fue significativa: –6,8 mmHg (IC 95%: –8,8 a –4,8; p<0,0001) frente a placebo.

Efectos farmacodinámicos

La concentración sérica de aldosterona se redujo aproximadamente un 76% desde el inicio hasta la semana 12 en el grupo de baxdrostat (mediana –5,1 ng/dl frente a –0,4 ng/dl en el grupo placebo), con el aumento esperado de la actividad de renina plasmática, confirmando la inhibición de la síntesis de aldosterona y la consiguiente excreción renal aumentada de sodio. Este mecanismo explica el patrón de retención de sodio propio de la hipertensión resistente, que contribuye de forma específica a la elevación nocturna de la PA incluso en presencia de tratamiento diurético.

Seguridad y tolerabilidad

Se registraron efectos adversos en el 52% de los pacientes del grupo de baxdrostat frente al 37% del grupo placebo. Los efectos adversos graves se produjeron en un paciente (1%) de cada grupo y no se notificaron fallecimientos ni casos de insuficiencia suprarrenal. Los efectos adversos más frecuentes fueron hiperpotasemia, cefalea e hipotensión. Se confirmó hiperpotasemia grave (potasio >6,0 mmol/L) en tres pacientes (3%) del grupo de baxdrostat y en ninguno del grupo placebo. La hiperpotasemia como evento adverso de interés especial —que requirió intervención clínica— se produjo en el 6% del grupo de baxdrostat frente al 1% del grupo placebo. Dos pacientes (2%) del grupo de baxdrostat suspendieron el tratamiento por hiperpotasemia. En contraste, la hipopotasemia (potasio <3,5 mmol/L) fue más frecuente en el grupo placebo (11%) que en el grupo de baxdrostat (2%). Las alteraciones de potasio y sodio se produjeron principalmente en las dos primeras semanas y retornaron hacia los valores basales dos semanas después de la suspensión del tratamiento.

La tasa de filtrado glomerular disminuyó una media de 8,7 ml/min por 1,73 m² en el grupo de baxdrostat frente a 0,4 ml/min por 1,73 m² en el grupo placebo, con recuperación hacia los valores basales dos semanas tras la discontinuación. Una reducción ≥30% de la tasa de filtrado glomerular en cualquier momento del estudio se observó en el 24% de los pacientes con baxdrostat frente al 5% con placebo, si bien esta variación fue considerada funcional y reversible, de forma similar a lo descrito con ARM como espironolactona o con iSGLT2.

Comparación con otras intervenciones en hipertensión resistente

Las reducciones en la PA sistólica ambulatoria en 24 h logradas con baxdrostat en el ensayo Bax24 son las mayores publicadas hasta la fecha en un ensayo aleatorizado en pacientes con hipertensión resistente verdadera, superando a intervenciones como la denervación renal por ultrasonidos (ensayo RADIANCE-HTN TRIO) o el antagonismo dual de la endotelina con aprocitentan (ensayo PRECISION). La comparación con el IAS lorundrostat también resulta favorable: en el ensayo Advance-HTN, el placebo produjo una reducción inesperadamente amplia de la PA ambulatoria en 24 h (–7,4 mmHg), lo que atenúa la diferencia observada con lorundrostat. En Bax24, el efecto placebo fue mínimo (–2,6 mmHg por MAPA), lo que refleja la solidez de las medidas implantadas para confirmar la resistencia hipertensiva real y estandarizar la toma del tratamiento. La magnitud de la reducción en la PA de consulta con baxdrostat fue consistente con el metaanálisis de 2025 que incluía cuatro ensayos con IAS selectivos.

Limitaciones

La proporción de mujeres y pacientes de raza negra fue inferior a la observada en la práctica clínica habitual, aunque las características generales de la población son representativas de la hipertensión resistente. El análisis primario se limitó a pacientes con MAPA válida en ambos momentos, aunque el análisis de sensibilidad con imputación de datos ausentes arrojó resultados similares. La duración del estudio fue de 12 semanas, por lo que la seguridad y eficacia a largo plazo se evaluarán en los ensayos BaxHTN y BaxAsia, así como en los estudios de resultados renales y cardiovasculares en curso.

Mensajes clave

• Baxdrostat 2 mg al día redujo la PA sistólica ambulatoria media en 24 h en –14,0 mmHg (IC 95%: –17,2 a –10,8; p<0,0001) frente a placebo en pacientes con hipertensión resistente verdadera confirmada por MAPA, siendo la mayor reducción publicada hasta la fecha en esta población en un ensayo aleatorizado.
• La reducción de la PA sistólica nocturna (–13,9 mmHg frente a placebo) fue comparable a la diurna, lo que sugiere que la inhibición de la aldosterona sintasa revierte la retención de sodio mediada por aldosterona y normaliza el perfil circadiano de la PA.
• El 71% de los pacientes con baxdrostat alcanzaron una PA sistólica ambulatoria en 24 h inferior a 130 mmHg, frente al 17% con placebo.
• La hiperpotasemia grave confirmada (>6,0 mmol/L) se produjo en el 3% de los pacientes con baxdrostat, con un patrón predominantemente precoz y reversible tras la suspensión del tratamiento; no se registraron casos de insuficiencia suprarrenal.
• La disminución de la tasa de filtrado glomerular observada fue funcional y reversible, similar a la descrita con ARM y con iSGLT2, y se recuperó hacia los valores basales dos semanas después de suspender el fármaco.

Relevancia y aplicación clínica

El ensayo Bax24 consolida a baxdrostat como el fármaco con mayor reducción documentada de PA ambulatoria en 24 h en pacientes con hipertensión resistente verdadera, una población con escasas opciones terapéuticas eficaces y alto riesgo cardiovascular residual. La confirmación de un efecto robusto también sobre la PA nocturna —el parámetro más estrechamente asociado con la mortalidad total y cardiovascular— añade un valor pronóstico potencial que va más allá del simple control tensional en consulta.

Desde el punto de vista clínico, el diseño riguroso del ensayo —que excluyó la pseudorresistencia mediante MAPA confirmada y toma supervisada del tratamiento— otorga especial credibilidad a los resultados y minimiza las dudas sobre adherencia o efecto de bata blanca. Para cardiólogos y especialistas en HTA, esta evidencia refuerza la pertinencia de incorporar la MAPA en la evaluación sistemática de pacientes con hipertensión aparentemente resistente, tanto para confirmar el diagnóstico como para monitorizar la respuesta al tratamiento con IAS. La monitorización del potasio y de la función renal en las primeras semanas de tratamiento será esencial en la práctica diaria, especialmente en pacientes con enfermedad renal crónica concomitante. Los ensayos de fase 3 en marcha con baxdrostat en combinación con dapagliflozina determinarán si estas reducciones en la PA se traducen en una reducción de eventos cardiovasculares y renales mayores a largo plazo.