Determinar la relación causal del foramen oval permeable con el ictus relacionado a foramen ovale permeable es un reto para el clínico al momento de seleccionar pacientes para cierre de foramen ovale permeable. Hasta la fecha se han realizado 6 ensayos clínicos que comparan el cierre percutáneo de foramen ovale permeable vs tratamiento médico para prevenir la recurrencia de ictus isquémico.
La escala Risk of Paradoxixal Embolism (RoPE) es la actualmente recomendada por las sociedades científicas europeas y americanas para ayudar a seleccionar los pacientes, si bien esta no incorpora las características ecocardiográficas de alto riesgo de foramen ovale permeable. El sistema de clasificación PFO-Associated Stroke Causal Likelihood (PASCAL) es una escala sencilla que incorpora los resultados de RoPE y los hallazgos ecocardiográficos de alto riesgo de foramen ovale permeable para determinar la asociación causal entre ictus isquémico y foramen ovale permeable.
Los objetivos de este metaanálisis publicado en JAMA fueron los siguientes: 1) determinar la eficiencia y seguridad (complicaciones vasculares, sangrado, fibrilación auricular y tromboembolismo venoso) del cierre percutáneo de foramen ovale permeable+tratamiento médico vs tratamiento médico para prevenir el ictus isquémico recurrente, 2) determinar si la escala RoPE se asocia a efectos distintos del tratamiento y 3) determinar si la escala PASCAL se asocia a efectos distintos del tratamiento.
Este metaanálisis incluyo los 6 ensayos clínicos aleatorizados publicados hasta septiembre 2.021 (realizados entre los años 2.000 y 2.017) que comparan el cierre percutáneo de foramen ovale permeable+tratamiento médico frente al tratamiento médico para prevenir la recurrencia de ictus en pacientes con ictus relacionado a foramen ovale permeable, con una muestra de 3.740 pacientes (con 1.889 en el grupo cierre foramen ovale permeable+tratamiento médico y 1.851 en el de tratamiento médico). Se realizó un análisis inicial en el que se compara directamente cierre de foramen ovale permeable+tratamiento médico vs tratamiento médico y posteriormente se realizó análisis de subgrupos en base a una escala de RoPE ≥ 7 (alta probabilidad de ictus atribuible al foramen ovale permeable) o menores a este valor. También se realizó análisis de subgrupo para el resultado obtenido en la escala PASCAL (relación con el ictus poco probable, posible o probable).
En el análisis primario se estudiaron los pacientes acorde al grupo que fueron aleatorizados. Para las variables en las que se estudió el tiempo hasta el evento se utilizó análisis de supervivencia con Kaplan-Meier y posteriormente análisis por regresión de Cox. Con una mediana de seguimiento de 57 meses (rango intercuartílico 24-64) ocurrieron 127 eventos en total, con una incidencia anual de ictus de 1.09% (IC95%: 0.88%-1.36%) en el grupo tratamiento médico, frente a un resultado favorable para el cierre percutáneo con incidencia anual de 0,47% (IC95%: 0,35%-0,65%) y un Hazard Ratio (HR) de 0,41 (IC95%: 0,28-0,60, p<0,001).
En el análisis por subgrupos al comparar los pacientes de RoPE bajo frente a los RoPE ≥7 arrojó un HR de 0,61 (IC95%: 0,37-1,00) y 0,21 (IC95%: 0,11-0,42), respectivamente (p=0,02). La reducción absoluta de riesgo de ictus recurrente a 2 años para el grupo RoPE <7 fue de 1,1% IC95%: -0,9%-3,1%) mientras que para el grupo RoPE ≥7 fue de 2,1% (IC95%: 1,0%-3,1%).
El análisis de subgrupos de los pacientes en clasificación de PASCAL en las categorías de poco probable, posible y probable obtuvieron unos HR de 1,14 (IC95%: 0,53-2,46), 0,38 (IC95%: 0,22-0,65) y 0,10 (IC95%: 0,03-0,35), respectivamente (p=0,003). La reducción absoluta de riesgo de ictus isquémico a los 2 años según la clasificación del sistema PASCAL de poco probable, posible o probable fue de -0,7% (IC95%: -4,0%-2,6%), 2,1% (IC95%: 0,6%-3,6% y 2,1% (IC95%: 0,9%-3,4%), respectivamente.
En los resultados de seguridad, la fibrilación auricular fue mayor en el tratamiento intervención frente a tratamiento médico, HR: 4,54 (IC95%: 2,78-7,39), si bien el 46% ocurrió de manera paroxística en los primeros 45 días de la aleatorización. Los efectos adversos en general fueron mayores dentro de los pacientes clasificados como poco probable según la clasificación PASCAL, al igual que hubo un aumento del riesgo absoluto de fibrilación auricular tras el día 45 de aleatorización en los clasificados como poco probable (4,41%, 1,53% y 0,65% para los clasificados como poco probable, posible y probable, respectivamente).
Comentario
El foramen ovale permeable tiene una prevalencia en la población general del 25% al 30%, lo que lo convierte en un hallazgo frecuente en pacientes con eventos cerebrales isquémicos de perfil embólico. La recomendación de cierre de foramen ovale permeable en estos pacientes va a recaer sobre dos premisas: 1) que la valoración sugiera que el foramen ovale permeable tiene papel determinante en el evento tromboembólico y 2) el riesgo de recurrencia. Hacer una adecuada selección de los pacientes a los que se les recomiende cierre de foramen ovale permeable va a dictar el posible beneficio de evitar recurrencias frente a los posibles efectos adversos del implante del dispositivo.
La escala Risk of Paradoxixal Embolism (RoPE) ayuda a determinar la fracción de riesgo atribuible de evento cerebral isquémico al foramen ovale permeable, siendo la más utilizada y la actualmente recomendada en el documento de consenso para cierre de foramen ovale permeable de la Sociedad Europea de Cardiología como también en la guía de prevención de ictus/ataque isquémico transitorio por la Sociedad Americana de Cardiología y la Sociedad Americana del Ictus. Esta escala puede tomar valor entre 1 y 10, siendo mayor el riesgo atribuible al foramen ovale permeable cuanto más alto sea el valor obtenido, reseñando al paciente joven y sin factores de riesgo (HTA, DM, hábito tabáquico). Esta escala tiene un alto valor orientativo para determinar riesgo atribuible al foramen ovale permeable, si bien, como limitación, no toma en consideración factores anatómicos del foramen ovale permeable que se asocian con alto riesgo de evento tromboembólico, como sería la presencia de septo interauricular aneurismático (ASA) o shunt derecha a izquierda severo, por lo tanto, no proporciona información completa para seleccionar a los pacientes para su cierre.
Para dar solución a la limitación de RoPE, se ha creado el sistema de clasificación PFO-Associated Stroke Causal Likelihood (PASCAL), el cual se basa en los valores obtenidos del RoPE (clasificados en dos grupos según si el valor obtenido es >=7 o no) e incorporando los hallazgos anatómicos de alto riesgo (ASA o shunt severo D -> I) o definitivos (como trombo atrapado en foramen ovale permeable). Con estos datos, la escala asigna de manera algorítmica la posibilidad de asociación causal con el ictus.
Con los resultados obtenidos en este metaanálisis, los autores entienden que la escala PASCAL es más robusta al momento de determinar los pacientes que se pueden beneficiar del cierre de foramen ovale permeable ya que no parece existir un beneficio en los pacientes clasificados como poco probable (foramen ovale permeable sin características de riesgo y RoPE<7), mientras que para los pacientes clasificados como probable (por foramen ovale permeable de alto riesgo y RoPE≥7) se logró una reducción relativa de riesgo de recurrencia del 90%. De la misma manera, los hallazgos del metaanálisis en el subgrupo RoPE sugieren que los pacientes con RoPE<7 también se benefician del cierre de foramen ovale permeable, probablemente por incluir un número significativo de pacientes con anatomía de alto riesgo que la escala no toma en consideración.
Los hallazgos de seguridad también muestran una mejor relación beneficio/riesgo de fibrilación auricular en pacientes clasificados como probable por la escala PASCAL, algo que es consistente con los hallazgos en estudios previos ya que estos pacientes son más jóvenes y con menores FRCV (RoPE<7), lo que se asocia a menor incidencia de fibrilación auricular. En los pacientes clasificados como poco probable, la relación beneficio/riesgo de fibrilación auricular es mucho menor ya que el ictus isquémico tiene menor relación con el foramen ovale permeable y al ser RoPE≥7 son mayores y con más FRCV, y por tanto con más riesgo de aparición de fibrilación auricular (posiblemente agravado por el riesgo arrítmico del dispositivo), siendo un grupo al que probablemente no sería adecuado ofrecerles el cierre de foramen ovale permeable. Hay que destacar que este estudio utilizó la escala PASCAL resumida ya que la original incluye dos clasificaciones más: altamente probable (RoPE≥7 y hallazgos de alto riesgo; incluidos en el estudio como probable) y definitiva (independiente del valor de RoPE si se aprecia un trombo atrapado en el foramen ovale permeable o TVP concomitante; no se identificaron pacientes con estas características en los estudios).
Este metaanálisis nos muestra que el cierre de foramen ovale permeable mediante dispositivo percutáneo + tratamiento médico es eficaz para reducir la recurrencia de ictus isquémico y con bajo riesgo de eventos adversos, si el paciente es seleccionado de manera adecuada. La escala RoPE ayuda a determinar el riesgo atribuible de ictus relacionado a foramen ovale permeable, pero añadir a nuestra valoración la escala PASCAL ayudará a discernir los pacientes que más se pueden beneficiar y nos facilitará la toma de decisiones de manera individualizada al momento de recomendar el cierre de foramen ovale permeable a un paciente. Es posible que las próximas recomendaciones de las sociedades científicas americanas y europeas incluyan la escala PASCAL en futuras actualizaciones, como ya lo hace uptodate, ya que este metaanálisis fue publicado posterior a las recomendaciones actuales.
Referencias:
- Journal of American Medical Association. - Heterogeneity of Treatment Effects in an Analysis of Pooled Individual Patient Data From Randomized Trials of Device Closure of Patent Foramen Ovale After Stroke.
Comentario del Dr. Yván Rafael Persia Paulino
Médico Interno Residente de cuarto año en Cardiología en el Hospital Universitario Central de Asturias. Doctorando en Ciencias de la Salud en la Universidad de Oviedo. @yvanpersia
