A los cinco años del diagnóstico, la conversación con el paciente cambia de tono. Se espacian las revisiones, se retiran los tratamientos y el cáncer pasa a ser antecedente. Un estudio de cohortes con registros nacionales daneses, publicado en European Journal of Preventive Cardiology [1], viene a decir que hay algo que no se cierra con el capítulo: la tromboembolia venosa en supervivientes de cáncer sigue apareciendo a un ritmo casi doble que en la población general, y lo hace en los 21 tipos de tumor estudiados.
El trabajo tiene dos virtudes que lo separan de lo publicado antes. La primera es que no mira un solo tumor, sino veintiuno, con análisis propios por edad y por sexo en cada uno. La segunda es su punto de partida: en vez de contar desde el diagnóstico, cuando la cirugía, los catéteres y la quimioterapia explican casi todo, empieza a contar cinco años después, cuando esos factores ya no están.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora
- Quién entró en el estudio y qué se midió
- Cuánta tromboembolia venosa hay a los cinco años
- El mieloma múltiple va aparte
- Los jóvenes son los que más se separan de su control
- El análisis de riesgos competitivos
- Lo que este estudio no puede decir
- Qué cambia en la práctica clínica
Lo que sabíamos hasta ahora
Que el cáncer activo trombosa es de las cosas mejor establecidas de la medicina. Un análisis poblacional austriaco sobre más de ocho millones de asegurados cifró en 14,91 (IC 95%, 8,90-24,95) el riesgo relativo de tromboembolia venosa de las personas con cáncer frente a las que no lo tienen [4]. Y en la propia Dinamarca, la incidencia acumulada a los doce meses del diagnóstico era del 2,3% (IC 95%, 2,2-2,3) frente al 0,35% (0,34-0,36) de la población emparejada, con un cociente de riesgos de 8,5; esa cifra, además, no ha dejado de subir, del 1,0% en 1997 al 3,4% en 2017 [3].
El terreno peor conocido empieza después. Una cohorte británica de supervivientes de 20 cánceres encontró un riesgo de tromboembolia venosa elevado en 18 de ellos, con cocientes de riesgos que iban de 1,72 (1,57-1,89) tras el cáncer de próstata a 9,72 (5,50-17,18) tras el de páncreas, y señaló que la magnitud bajaba con el tiempo pero seguía por encima de la referencia más allá de los cinco años [2]. Frente a eso, la cohorte escandinava de trombosis y cáncer, con 7.288 pacientes vivos al menos dos años, describía lo contrario en los tumores sólidos: la incidencia caía casi al nivel del grupo de referencia a los dos años, y sólo se mantenía alta en los hematológicos, con una razón de tasas de 4,0 (2,0-7,8) [5].
Con dos respuestas así de distintas, la pregunta seguía abierta, y las guías lo reflejan. Si te interesa el terreno de fondo, tienes en CardioTeca un repaso de los factores de riesgo compartidos entre el cáncer y la enfermedad cardiovascular, que es la otra mitad de esta historia.
Quién entró en el estudio y qué se midió
Los autores identificaron en los registros nacionales daneses a todos los residentes mayores de 18 años, sin cáncer previo, diagnosticados de uno de 21 tumores entre el 1 de enero de 2000 y el 31 de diciembre de 2017. De los 232.701 que seguían vivos cinco años después se excluyeron 10.404 (el 4,5%) por tener una tromboembolia venosa previa, y quedaron 222.297 supervivientes. La fecha de entrada no es la del diagnóstico, sino el quinto aniversario.
A cada uno se le emparejó con una persona de la población general de su misma edad, con una diferencia máxima de un año, su mismo sexo y su mismo año de entrada. La mediana de edad al entrar era de 69,2 años y el 43,6% eran varones. Los tres tumores más frecuentes fueron mama (26,5%), próstata (18,2%) y colon (14,6%). El seguimiento, con mediana de 5,6 años en los supervivientes y 6,6 en la referencia, llegó hasta finales de 2023.
Conviene retener un detalle de la comparación: los supervivientes partían con más comorbilidad que sus controles en todo lo que se midió. Fibrilación auricular en el 8,7% frente al 6,9%, enfermedad renal crónica en el 3,9% frente al 2,5%, enfermedad pulmonar obstructiva crónica en el 6,6% frente al 4,8%, insuficiencia cardíaca en el 4,5% frente al 3,8%. El análisis se ajustó por nueve de esas comorbilidades, pero el desequilibrio de partida ya te dice que no estamos ante dos poblaciones idénticas salvo por el cáncer.
Cuánta tromboembolia venosa hay a los cinco años
Presentaron una tromboembolia venosa 7.720 supervivientes (3,5%) y 4.939 personas de la población de referencia (2,2%). En tasas: 5,3 episodios por 1.000 personas-año (IC 95%, 5,1-5,4) frente a 3,0 (2,9-3,1). El cociente de riesgos ajustado fue de 1,85 (1,78-1,93).
Traducido a lo que se ve en una consulta, ese exceso son 2,3 episodios más por cada 1.000 supervivientes y año, es decir, uno de más por cada 435 pacientes seguidos durante un año. Es una cifra pequeña por paciente y grande por población, y ese doble carácter es justo lo que hay que sostener al leer el resto.
Los 21 subtipos, sin excepción, tuvieron tasas superiores a las de sus controles. Estos son los extremos y los que más vas a ver:
| Tipo de cáncer | Población de referencia | Supervivientes | Cociente de riesgos ajustado |
|---|---|---|---|
| Mieloma múltiple | 3,1 | 11,6 | 4,31 (3,26-5,70) |
| Pulmón | 3,3 | 9,2 | 2,79 (2,39-3,26) |
| Leucemia | 3,0 | 7,2 | 2,67 (2,29-3,11) |
| Riñón | 3,1 | 6,8 | 2,22 (1,84-2,68) |
| Próstata | 4,1 | 6,7 | 1,66 (1,56-1,77) |
| Colon | 3,6 | 5,9 | 1,67 (1,56-1,80) |
| Mama | 2,6 | 4,3 | 1,71 (1,61-1,80) |
| Cavidad oral | 3,1 | 4,5 | 1,40 (1,09-1,80) |
| Melanoma maligno | 2,2 | 3,3 | 1,57 (1,41-1,73) |
Las tasas van expresadas en episodios por 1.000 personas-año, con el intervalo de confianza del 95% entre paréntesis en la última columna.
Falta en la tabla, a propósito, el cáncer de hígado, que arrojó el cociente más alto de todos: 8,97. Su intervalo de confianza va de 3,01 a 26,72 porque sale de 14 episodios en 372 supervivientes. Con esa imprecisión, la cifra no sostiene ninguna conclusión y se cuenta sólo para que no parezca escondida.
Un contraste que ayuda a situar la magnitud: en el análisis paralelo de pacientes con cáncer recién diagnosticado, 550.087 en total, la tasa era de 11,3 por 1.000 personas-año frente a 2,8, con un cociente de 4,62 (4,46-4,78). El riesgo del superviviente, por tanto, es mucho menor que el del paciente con enfermedad activa, pero no ha vuelto al de la población general.
El mieloma múltiple va aparte
Con 11,6 episodios por 1.000 personas-año (9,7-13,9) frente a 3,1 (2,7-3,5) en sus controles, el mieloma múltiple encabeza la lista con holgura. El exceso absoluto es de 8,5 por 1.000 personas-año, o lo que es lo mismo, un episodio adicional por cada 118 supervivientes y año. Ahí la aritmética ya empieza a parecerse a la de otras situaciones en las que sí intervenimos.
Los propios autores señalan por qué este tumor rompe el molde: el mieloma múltiple, a diferencia de la mayoría de los que entraron en el estudio, se considera una enfermedad incurable, de modo que la frontera entre supervivencia y enfermedad activa es borrosa. A eso se suman la exposición a inmunomoduladores como talidomida o lenalidomida y la hipercoagulabilidad por microvesículas procoagulantes. La cohorte escandinava ya apuntaba en esa dirección al ver que los tumores hematológicos eran los únicos que no volvían al nivel basal [5].
Los jóvenes son los que más se separan de su control
Aquí conviene no confundir dos cosas que van en direcciones opuestas. La tasa de tromboembolia venosa sube con la edad, como cabe esperar: 1,9 por 1.000 personas-año por debajo de los 50, 4,0 entre los 50 y los 64, y 6,9 a partir de los 65. Pero el cociente de riesgos hace lo contrario: 2,85 (2,33-3,47) en los menores de 50, 2,26 (2,07-2,46) entre 50 y 64, y 1,69 (1,61-1,77) a partir de 65, con una interacción muy significativa (p < 0,0001).
La explicación es aritmética antes que biológica: el control joven casi no trombosa (0,7 por 1.000 personas-año), así que cualquier exceso se magnifica al dividir. Pero tiene una consecuencia práctica que no es aritmética. El superviviente de 45 años es precisamente aquel en quien nadie piensa en trombosis, y es en quien más se ha desviado la trayectoria respecto a lo que le tocaba por edad.
Por sexo no hubo diferencia. El cociente fue de 1,84 (1,75-1,95) en mujeres y 1,86 (1,75-1,98) en varones, con p de interacción de 0,94, y siguió sin haberla al excluir los cuatro tumores específicos de sexo (p = 0,09). Las tasas absolutas, eso sí, fueron mayores en varones: 6,3 frente a 4,6 por 1.000 personas-año.
Y no es un fenómeno de trombosis distal sin trascendencia. Cuando el desenlace se restringió a la embolia pulmonar, el patrón se mantuvo entero: 3,2 frente a 1,7 por 1.000 personas-año, con un cociente de 2,02 (1,92-2,14), que en los menores de 50 subía a 4,21 (3,03-5,87) y en el mieloma múltiple a 5,84 (3,97-8,60).
El análisis de riesgos competitivos
Este apartado es el que suele quedarse en el material suplementario, y merece la pena sacarlo. Un superviviente de cáncer se muere antes que su control, y quien se muere no puede trombosar: si no se tiene en cuenta, el análisis puede exagerar lo que se está midiendo.
Con un modelo de riesgos competitivos, el cociente global baja de 1,85 a 1,58 (1,54-1,63). El gradiente por edad se mantiene (2,63 por debajo de los 50; 2,04 entre 50 y 64; 1,43 a partir de 65) y el mieloma múltiple sigue en cabeza con 2,53 (2,07-3,09). Dos subtipos, en cambio, dejan de ser significativos: el cáncer de estómago, con 1,25 (0,89-1,75), y el de la cavidad oral, con 1,15 (0,93-1,41).
Es decir: la señal sobrevive al análisis más exigente, con una magnitud algo menor y con dos excepciones concretas. Eso es lo que hay, y contarlo así te permite decidir con lo mismo que decidieron los autores.
Lo que este estudio no puede decir
Es un estudio observacional y sólo describe asociaciones. Pero hay tres huecos concretos que conviene tener presentes antes de llevárselo a la consulta.
El primero: no había información sobre el tratamiento oncológico recibido, ni sobre recidivas, ni sobre enfermedad metastásica. Un superviviente a cinco años que ha recaído entra en el estudio igual que uno en remisión completa, y no se pueden separar. En el mieloma múltiple, donde la distinción es más difusa, esto pesa especialmente.
El segundo: faltan los factores de riesgo trombótico que no dependen del cáncer, y son los que más pesan en la consulta. Cirugía mayor, traumatismo con inmovilización, obesidad, anticoncepción hormonal, terapia hormonal sustitutiva, viajes prolongados. Tampoco había índice de masa corporal, tabaquismo, actividad física ni dímero D.
El tercero: el emparejamiento fue 1 a 1 para la cohorte global y 1 a 4 para cada subtipo, de modo que las estimaciones globales y las de subtipo no son directamente comparables entre sí. Y no se ajustó por medicación, incluida la anticoagulante, por el riesgo de confusión por indicación.
Qué cambia en la práctica clínica
Lo primero que cambia es dónde miras. La guía ESC 2022 de cardio-oncología dedica una sección entera al seguimiento a largo plazo del superviviente, con diez apartados: disfunción miocárdica e insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, valvulopatía, arteriopatía periférica e ictus, pericardio, arritmias y disfunción autonómica, síndrome metabólico y factores de riesgo, embarazo e hipertensión pulmonar [6]. Ninguno es de tromboembolia venosa. Toda la trombosis del documento vive en el capítulo del tratamiento activo.
Y ahí las cuatro recomendaciones se refieren, sin excepción, al paciente que está recibiendo tratamiento antineoplásico: profilaxis extendida con heparina de bajo peso molecular durante cuatro semanas tras cirugía abdominal o pélvica mayor con bajo riesgo hemorrágico y alto riesgo trombótico (clase I, nivel de evidencia B); heparina profiláctica en el paciente hospitalizado o con movilidad reducida (I, B); y tromboprofilaxis primaria con apixabán, rivaroxabán o heparina de bajo peso molecular en el paciente ambulatorio de alto riesgo que recibe tratamiento sistémico, definido como cáncer de páncreas o de pulmón localmente avanzado o metastásico, o puntuación de Khorana igual o mayor de 2 (IIb, B). La actualización de la guía ASCO de 2023 se ocupa de lo mismo, profilaxis perioperatoria y tratamiento del episodio, y menciona al superviviente una sola vez en todo el documento [7].
Lo segundo que cambia es a quién se lo cuentas. Con un exceso de un episodio por cada 435 supervivientes y año, nadie va a anticoagular a esta población, y los propios autores lo dicen con todas las letras: sus datos no apoyan la tromboprofilaxis rutinaria en el superviviente. Lo que sí sostienen es una conducta más barata y más olvidada, que es la de pensar en el diagnóstico. Ante una disnea sin explicación o un edema unilateral en alguien que superó un cáncer hace ocho años, la probabilidad previa que manejas es casi el doble de la que le corresponde por edad y sexo, y en el superviviente de mieloma múltiple es cuatro veces mayor.
Lo tercero es dónde poner el foco si hay que priorizar. El estudio marca tres poblaciones: el mieloma múltiple por su magnitud, el superviviente joven porque es en quien más se ha desviado el riesgo y en quien menos se piensa, y las situaciones transitorias, la cirugía programada, la inmovilización, el viaje largo, donde una decisión de profilaxis puntual sí es proporcionada al riesgo. En nuestro entorno, ese seguimiento a largo plazo recae casi siempre en atención primaria, así que es ahí donde el mensaje tiene que llegar, más que a la consulta de cardio-oncología. Y encaja con lo que ya sabemos por otra vía: que cuatro de cada diez pacientes ya tienen enfermedad cardiovascular cuando se les diagnostica un cáncer, de modo que la carga cardiovascular de esta población no empieza ni termina con el tratamiento oncológico. Tienes más material sobre esta frontera en la sección de cardiología clínica.
Mensajes clave
- En 222.297 supervivientes de cáncer a cinco años, la tasa de tromboembolia venosa fue de 5,3 por 1.000 personas-año frente a 3,0 en la población emparejada, con un cociente de riesgos ajustado de 1,85 (IC 95%, 1,78-1,93).
- Los 21 tipos de tumor estudiados tuvieron tasas superiores a las de sus controles. Ninguno volvió al nivel de la población general.
- El mieloma múltiple destaca sobre el resto: 11,6 por 1.000 personas-año y un cociente de 4,31 (3,26-5,70), lo que supone un episodio adicional por cada 118 supervivientes y año.
- El exceso relativo es mayor cuanto más joven es el superviviente (2,85 por debajo de los 50 años frente a 1,69 a partir de los 65), aunque la tasa absoluta suba con la edad.
- Con un análisis de riesgos competitivos que tiene en cuenta la mortalidad, la señal persiste con menor magnitud (1,58; 1,54-1,63), y pierden significación el cáncer de estómago y el de la cavidad oral.
Relevancia y aplicación clínica
El valor de este trabajo no está en descubrir que el cáncer trombosa, que eso ya lo sabíamos, sino en medir cuánto queda del riesgo cuando el tratamiento ha terminado y el paciente ha dejado de considerarse enfermo. La respuesta, con la mayor cohorte publicada hasta ahora sobre la cuestión, es que queda bastante y que queda en todos los tumores.
Esto resuelve además una discrepancia previa. La cohorte escandinava, con 7.288 pacientes, describía una vuelta casi completa al nivel basal en los tumores sólidos a los dos años. Con treinta veces más pacientes, ninguno de los 21 subtipos vuelve. La diferencia se explica bien por potencia estadística: en un excedente pequeño, lo que se ve es la ausencia de precisión, no la ausencia de riesgo.
La aplicación práctica es modesta y concreta, y por eso mismo vale la pena. No se trata de anticoagular ni de pedir dímeros D de control, sino de mover la probabilidad previa cuando aparece un síntoma compatible en alguien con un cáncer antiguo en la historia, y de no descartar de entrada una tromboembolia venosa en un superviviente joven con disnea. En el superviviente de mieloma múltiple, y en los periodos de inmovilidad, cirugía o viaje prolongado, el umbral para plantear profilaxis puntual sí puede bajarse de forma individualizada, valorando el riesgo hemorrágico, como recomienda hacer la guía ESC antes de cualquier anticoagulación profiláctica. En la práctica, prevenir la tromboembolia venosa en supervivientes de cáncer empieza por pensar en ella, que es lo que hasta ahora no estaba escrito en ninguna guía de seguimiento.
Preguntas frecuentes
¿Hay que dar anticoagulación profiláctica a los supervivientes de cáncer?
No, y los propios autores lo descartan. El exceso es de un episodio por cada 435 supervivientes y año, una magnitud que no justifica anticoagular a una población entera con el riesgo hemorrágico que eso conlleva. Sí puede plantearse de forma individualizada en situaciones transitorias de alto riesgo.
¿Cuánto dura el riesgo de trombosis después de un cáncer?
Este trabajo mide a partir del quinto año y encuentra que sigue elevado, con una mediana de seguimiento adicional de 5,6 años. En términos prácticos, no se ha identificado un momento a partir del cual el riesgo vuelva al de la población general.
¿Qué tipos de cáncer dejan más riesgo trombótico a largo plazo?
El mieloma múltiple, con diferencia, seguido del cáncer de pulmón y de la leucemia. Los que menos, la cavidad oral, el melanoma y el estómago, y estos dos últimos dejan de ser significativos al tener en cuenta la mortalidad como riesgo competitivo.
¿Se aplican estos datos a la población española?
Con cautela. Proceden de registros daneses, con una organización sanitaria y una distribución de tumores propias, y con un diagnóstico de tromboembolia venosa que en Dinamarca se hace casi siempre en el hospital. El sentido de la asociación es probablemente trasladable; las tasas absolutas, no necesariamente.
Bibliografía recomendada
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- Strongman H, Gadd S, Matthews A, Mansfield KE, Stanway S, Lyon AR, et al. Medium and long-term risks of specific cardiovascular diseases in survivors of 20 adult cancers: a population-based cohort study using multiple linked UK electronic health records databases. Lancet. 2019;394(10203):1041-54. PMID 31443926
- Mulder FI, Horváth-Puhó E, van Es N, van Laarhoven HWM, Pedersen L, Moik F, et al. Venous thromboembolism in cancer patients: a population-based cohort study. Blood. 2021;137(14):1959-69. PMID 33171494
- Grilz E, Posch F, Nopp S, Königsbrügge O, Lang IM, Klimek P, et al. Relative risk of arterial and venous thromboembolism in persons with cancer vs. persons without cancer: a nationwide analysis. Eur Heart J. 2021;42(23):2299-307. PMID 33769475
- Gade IL, Brækkan SK, Næss IA, Hansen JB, Cannegieter SC, Rosendaal FR, et al. Long-term incidence of venous thromboembolism in cancer: the Scandinavian Thrombosis and Cancer Cohort. TH Open. 2020;2(2):e131-8. PMID 31249936
- Lyon AR, López-Fernández T, Couch LS, Asteggiano R, Aznar MC, Bergler-Klein J, et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology. Eur Heart J. 2022;43(41):4229-361. PMID 36017568
- Key NS, Khorana AA, Kuderer NM, Bohlke K, Lee AYY, Arcelus JI, et al. Venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer: ASCO guideline update. J Clin Oncol. 2023;41(16):3063-71. PMID 37075273
Ramón Bover Freire
