Las incretinas, especialmente el péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), han transformado el manejo moderno de la diabetes tipo 2 gracias a su capacidad de ofrecer beneficios cardiovasculares y renales. Más allá de su papel en la regulación de la glucosa, estas hormonas intestinales representan un vínculo fundamental entre la digestión, el metabolismo y la función cardiovascular. Su acción fisiológica está estrechamente relacionada con mecanismos de vasodilatación, regulación del flujo sanguíneo y modulación de la inflamación, lo que contribuye a proteger el corazón y otros órganos diana.
Los beneficios clínicos observados con los agonistas del receptor de GLP-1 y los agonistas duales de GLP-1/GIP van mucho más allá del control glucémico, consolidándose como pilares en la prevención de eventos cardiovasculares adversos mayores y la progresión del daño renal en personas con diabetes tipo 2 y obesidad.
Adaptaciones cardiovasculares a la ingesta de nutrientes y el rol de las hormonas intestinales
La ingestión de alimentos desencadena adaptaciones cardiovasculares específicas que facilitan una digestión y absorción eficaces. Entre estas respuestas fisiológicas destaca el aumento del flujo sanguíneo posprandial hacia el tracto gastrointestinal, proceso mediado por la liberación de óxido nítrico y adenosina, que contribuyen a una vasodilatación localizada. Este incremento del flujo sanguíneo es acompañado por un aumento transitorio del gasto cardíaco y de la frecuencia cardíaca, mecanismos necesarios para mantener la presión arterial sistémica estable y asegurar la perfusión tisular adecuada.
En este contexto, las incretinas desempeñan un papel crucial. Estas hormonas, secretadas tras la ingesta de alimentos, modulan la respuesta hemodinámica postprandial, facilitando el transporte de nutrientes a los tejidos periféricos y optimizando su utilización metabólica. GLP-1 y GIP no solo incrementan la secreción de insulina de forma dependiente de glucosa, sino que también promueven la vasodilatación mediante vías mediadas por óxido nítrico, mejorando la función endotelial y reduciendo la resistencia vascular.
Regulación del apetito y disposición de nutrientes por las incretinas
Las incretinas actúan de manera coordinada sobre diversos órganos para preparar al organismo ante la llegada de nutrientes. GLP-1 retrasa el vaciamiento gástrico, induce saciedad y reduce la ingesta calórica, mientras que GIP favorece el almacenamiento de energía mediante efectos sobre el metabolismo lipídico. Ambas hormonas poseen receptores específicos en el sistema nervioso central, donde regulan la conducta alimentaria y el metabolismo energético.
Estudios recientes han demostrado que los agonistas duales de los receptores GLP-1 y GIP ofrecen ventajas superiores en cuanto a pérdida de peso y control metabólico, mediante mecanismos que incluyen la modulación del apetito y la mejora del perfil energético.
Impacto de las incretinas sobre el sistema cardiovascular
Las incretinas ejercen efectos protectores sobre el sistema vascular a través de mecanismos moleculares bien caracterizados. GLP-1, mediante su receptor, activa la producción de óxido nítrico en el endotelio vascular, promoviendo la vasodilatación y mejorando la función endotelial. Además, reduce la expresión de moléculas de adhesión endotelial y la formación de células espumosas, contribuyendo a la estabilización de las placas ateroscleróticas y limitando la progresión de la aterosclerosis.
Por su parte, GIP actúa sobre receptores expresados en diferentes tipos de células endoteliales, modulando la producción de óxido nítrico y endotelina-1, y favoreciendo la proliferación celular endotelial. Ambos péptidos contribuyen a mantener la homeostasis vascular y a preservar la función endotelial frente a agresiones metabólicas.
Efectos de las incretinas sobre la perfusión de órganos
Las incretinas favorecen la perfusión tisular en distintos órganos, mejorando la entrega de nutrientes y oxígeno, y optimizando las condiciones metabólicas. Este efecto es particularmente relevante en:
Cerebro
GLP-1 y GIP mejoran el flujo sanguíneo cerebral, favorecen la plasticidad vascular y contribuyen a la neuroprotección mediante la regulación de factores neurotróficos. Estas acciones podrían explicar los beneficios observados en la preservación cognitiva y la reducción del riesgo de ictus en personas tratadas con agonistas de GLP-1.
Músculo esquelético
GLP-1 aumenta la perfusión microvascular en el músculo esquelético, mejorando la captación de glucosa y la sensibilidad a la insulina, incluso en presencia de resistencia insulínica. Esta acción optimiza el control glucémico postprandial y preserva la función muscular.
Riñón
GLP-1 incrementa el flujo plasmático renal y favorece la perfusión cortical y medular, protegiendo la función renal mediante la preservación de la oxigenación tisular y la inhibición del sistema renina-angiotensina. Estos efectos se traducen clínicamente en la reducción de la progresión hacia enfermedad renal terminal.
Corazón
GLP-1 mejora la perfusión coronaria mediante mecanismos dependientes e independientes de su receptor, promoviendo la vasodilatación y reduciendo el daño isquémico. Se ha demostrado su capacidad para preservar la función miocárdica y reducir el tamaño del infarto en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea tras un infarto agudo de miocardio.
Tejido adiposo
GIP incrementa el flujo sanguíneo en el tejido adiposo subcutáneo, facilitando la captación y almacenamiento de lípidos en condiciones de hiperinsulinemia. Esta cooperación entre GIP e insulina es esencial para prevenir la lipotoxicidad y la acumulación ectópica de lípidos, contribuyendo a la mejora del perfil metabólico.
Incretinas y oxidación de sustratos
El aumento del flujo sanguíneo inducido por las incretinas establece condiciones favorables para la oxidación de sustratos energéticos. GLP-1 se asocia a un incremento del gasto energético y la oxidación de grasas, mientras que GIP favorece el almacenamiento lipídico bajo acción de la insulina. Los agonistas duales, como tirzepatide, han demostrado capacidad para incrementar la oxidación de grasas y reducir la masa grasa preservando la masa magra, lo que representa un beneficio metabólico relevante.
Reemplazo incretínico en la diabetes tipo 2
En la diabetes tipo 2, el efecto incretínico se encuentra disminuido, principalmente por una secreción reducida de GLP-1 y una respuesta insulinotrópica atenuada a GIP. El tratamiento farmacológico basado en agonistas del receptor de GLP-1 ha demostrado mejorar el control glucémico, reducir el peso corporal y proporcionar protección cardiovascular y renal. Estos efectos varían según la molécula utilizada, su estructura y la duración de la activación del receptor.
Los estudios han demostrado que los agonistas de GLP-1 de acción prolongada, como liraglutide, dulaglutide y semaglutide, reducen el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores, mientras que otros de acción corta como lixisenatide no han mostrado este beneficio de forma consistente.
Perspectiva evolutiva y conclusiones
Desde una perspectiva evolutiva, las incretinas han conservado sus funciones esenciales en diferentes especies, subrayando su relevancia fisiológica. Lo que comenzó como un mecanismo para optimizar la respuesta al estrés en especies primitivas, ha evolucionado en mamíferos hacia un sistema complejo de regulación energética y metabólica vinculado a la alimentación y la digestión.
En la actualidad, las terapias incretínicas no solo mejoran el control glucémico, sino que representan una estrategia integral para la protección de órganos diana en la diabetes tipo 2, consolidándose como herramientas clave en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular y renal.
Referencias:
- Lancet Diabetes Endocrinol. - Incretins and the cardiovascular system: bridging digestion with metabolism
