La hipertrigliceridemia grave (≥500 mg/dl) conlleva un riesgo elevado de pancreatitis aguda y responde de forma limitada a terapias convencionales. Olezarsen, un oligonucleótido antisentido dirigido a la apolipoproteína C-III, se ha evaluado en dos ensayos fase 3 aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (CORE-TIMI 72a y CORE2-TIMI 72b) con administración mensual subcutánea de 50 mg u 80 mg durante 12 meses.

Diseño y población

En total, se incluyeron 1.061 pacientes adultos con hipertrigliceridemia grave, asignados en proporción 1:1:1 a olezarsen 50 mg, olezarsen 80 mg o placebo. El criterio principal fue el cambio porcentual de triglicéridos a 6 meses (ajustado frente a placebo); se predefinieron desenlaces lipídicos adicionales y eventos de pancreatitis a 12 meses.

Resultados principales de eficacia

• Reducción de triglicéridos a 6 meses: cambio ajustado frente a placebo de −62,9 y −72,2 puntos porcentuales con 50 mg y 80 mg, respectivamente, en CORE-TIMI 72a; y de −49,2 y −54,5 con 50 mg y 80 mg en CORE2-TIMI 72b (todos P<0,001).
• Sostenibilidad a 12 meses: el descenso se mantuvo estable a lo largo del año de tratamiento.
• Objetivos de control a 12 meses: entre quienes tenían datos a 12 meses, el 85,8% (50 mg) y el 85,7% (80 mg) lograron <500 mg/dl, frente al 35,3% con placebo. En quienes partían de ≥880 mg/dl, el 89,4% (50 mg) y el 88,0% (80 mg) quedaron por debajo de 880 mg/dl, frente al 44,4% con placebo.

Efectos sobre otros lípidos

• Apolipoproteína C-III: descensos marcados (por ejemplo, −77,4 y −63,5 puntos porcentuales ajustados con 80 mg en ambos ensayos a 6 meses; P<0,001).
• Colesterol remanente: reducción ajustada con 80 mg de −70,1 y −52,2 puntos porcentuales (cambios absolutos −100,7 y −75,7 mg/dl).
• Colesterol no-HDL y apoB: descenso del no-HDL (hasta −32,6 y −22,3 puntos porcentuales) y de apoB (−7,3 y −8,7 puntos porcentuales).
• LDL-colesterol: incremento ajustado con 80 mg de 57,9 y 36,7 puntos porcentuales (≈+21,3 y +19,1 mg/dl), que exige vigilancia clínica.
• HDL-colesterol: aumento significativo frente a placebo (≈+58,3 a +85,4 puntos porcentuales).

Pancreatitis aguda

Olezarsen redujo de forma clínicamente relevante la pancreatitis: la razón media de tasas fue 0,15 (IC95%: 0,05–0,40; P<0,001), con un número necesario a tratar de 20 por año para prevenir un episodio. En el subgrupo de mayor riesgo (≥880 mg/dl y antecedente de pancreatitis), el NNT fue 4.

Seguridad

• Tolerabilidad global: incidencia de eventos adversos similar entre grupos.
• Hallazgos específicos relacionados con la dosis de 80 mg: mayor frecuencia de elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia (<100.000/μl). Se observó un aumento dependiente de dosis de la fracción grasa hepática por RM: +2,28 puntos porcentuales con 50 mg y +4,18 con 80 mg, frente a +0,14 con placebo. También se describió aumento de la hemoglobina glucosilada con ambas dosis.

Mensajes clave

• Reducciones profundas y sostenidas de triglicéridos con 50–80 mg mensuales.
• Disminución significativa del riesgo de pancreatitis, especialmente en pacientes de muy alto riesgo.
• Mejora de apolipoproteína C-III, colesterol remanente y no-HDL; incremento de HDL; LDL al alza que requiere monitorización.
• Perfil de seguridad globalmente favorable, con vigilancia de enzimas hepáticas, plaquetas y esteatosis hepática (relacionada con la dosis).

Relevancia clínica

Para cardiólogos y especialistas en riesgo cardiometabólico, olezarsen aporta una opción eficaz para controlar triglicéridos en escenarios de difícil manejo y reducir la carga de pancreatitis aguda, una complicación potencialmente grave. El efecto sobre no-HDL y apoB respalda un posible beneficio aterogénico, si bien el incremento de LDL obliga a un abordaje integral del riesgo lipídico.

Aplicación práctica

1. Selección del paciente: adultos con ≥500 mg/dl pese a tratamiento estándar, con prioridad si hay ≥880 mg/dl y antecedente de pancreatitis.
2. Esquema: inyección subcutánea mensual (50 u 80 mg) en combinación con la terapia hipolipemiante habitual.
3. Monitorización: perfil lipídico completo (incluido LDL y no-HDL), enzimas hepáticas, recuento plaquetario, hemoglobina glucosilada y evaluación de grasa hepática en casos seleccionados.
4. Co-tratamientos: optimizar estatinas/ezetimiba/PCSK9 si el LDL se eleva; mantener dieta y control de factores cardiometabólicos.

Impacto en la práctica clínica

Olezarsen se posiciona como terapia de referencia para la hipertrigliceridemia grave cuando el objetivo prioritario es reducir triglicéridos y el riesgo de pancreatitis. Su uso puede disminuir rehospitalizaciones por pancreatitis y mejorar el control lipídico aterogénico. La elección de dosis debe balancear mayor potencia frente a un incremento de señales de seguridad dosis-dependientes.