¿Es posible que un metabolito producido por nuestra microbiota sea la clave para tratar la aterosclerosis más allá del control lipídico?
Introducción
La aterosclerosis continúa siendo la principal causa subyacente de las enfermedades cardiovasculares (ECV), responsables de una elevada carga de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. A pesar de los avances terapéuticos y en prevención primaria y secundaria, muchos pacientes siguen presentando eventos cardiovasculares a pesar de recibir tratamiento óptimo.
Esta realidad clínica refuerza la necesidad de identificar nuevos biomarcadores y dianas terapéuticas que complementen las estrategias actuales. En este contexto, el artículo publicado en Nature propone un enfoque innovador centrado en el papel del propionato de imidazol (ImP), un metabolito microbiano, en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis.
ImP como metabolito clave en modelos preclínicos de aterosclerosis
Mediante el uso de ratones Apoe−/−, modelo bien establecido de aterosclerosis, los investigadores analizaron los efectos de dietas ricas en colesterol (HC) y HC suplementadas con colina, junto con tratamientos antibióticos que alteran la microbiota intestinal. A través de técnicas de metabolómica no dirigida, se identificó al ImP como uno de los metabolitos más fuertemente asociados con la carga aterosclerótica.
Los niveles elevados de ImP se correlacionaron con un mayor desarrollo de lesiones en el arco aórtico, y su aumento se asoció con cambios específicos en la microbiota, incluyendo un enriquecimiento de Escherichia y Shigella, géneros bacterianos con capacidad potencial para producir este metabolito.
Evidencia en humanos: ImP y aterosclerosis subclínica
Para evaluar la relevancia de estos hallazgos en humanos, se analizaron dos cohortes independientes. En la cohorte PESA (Progression of Early Subclinical Atherosclerosis), compuesta por 400 individuos asintomáticos, los niveles plasmáticos de ImP fueron significativamente más altos en aquellos con aterosclerosis subclínica en comparación con los controles.
Este resultado fue replicado en la cohorte IGT (Impaired Glucose Tolerance), que incluyó más de 1800 individuos, confirmando la asociación de niveles elevados de ImP con la presencia de enfermedad aterosclerótica precoz. Además, los niveles de ImP se relacionaron de forma positiva con factores de riesgo cardiovascular tradicionales como glucosa en ayunas, dislipidemia, hipertensión e índice de masa corporal, lo que refuerza su posible papel como biomarcador integrado en el riesgo cardiometabólico.
Efectos causales de ImP en modelos animales
Para explorar el papel causal del ImP, se administró este metabolito en el agua de bebida de ratones Apoe−/− y Ldlr−/− con dieta estándar. De forma sorprendente, la suplementación con ImP promovió el desarrollo de placas ateroscleróticas sin modificar los niveles de colesterol o glucosa, sugiriendo un mecanismo independiente de las vías lipídicas clásicas.
A nivel inmunológico, el ImP promovió una expansión de monocitos proinflamatorios Ly6C^hi y células T auxiliares inflamatorias (Th1 y Th17), creando un entorno proaterogénico. Análisis transcriptómicos de células de la aorta revelaron un aumento en fibroblastos, células endoteliales y células inmunes, junto con una infiltración elevada de macrófagos inflamatorios y células T en las placas.
Mecanismo molecular: ImP y la vía del receptor de imidazolina-1 (I1R)
Una de las contribuciones más relevantes de este estudio es la identificación del receptor de imidazolina-1 (I1R), también conocido como nischarina, como la principal diana de ImP en células mieloides. La activación de I1R por ImP induce una cascada de señalización inflamatoria, con producción de TNF y activación de la vía mTOR en macrófagos y fibroblastos.
El uso de un inhibidor específico de I1R (AGN192403) previno la formación de placas inducidas por ImP. Asimismo, la eliminación genética selectiva del I1R en células mieloides abolió por completo la respuesta aterogénica al ImP, confirmando el papel central de esta vía en el mecanismo patogénico.
Bloqueo terapéutico de la vía ImP–I1R
Desde el punto de vista terapéutico, el tratamiento con AGN192403 no solo evitó la aparición de aterosclerosis inducida por ImP, sino que también frenó la progresión de la enfermedad en modelos animales con dieta rica en colesterol.
De manera notable, este efecto se logró sin reducir los niveles plasmáticos de ImP ni del colesterol, lo que sugiere un mecanismo de acción independiente y complementario a las terapias hipolipemiantes. Además, el tratamiento con AGN192403 redujo la complejidad y vulnerabilidad de las placas ateroscleróticas, disminuyendo el núcleo necrótico y la actividad apoptótica (medida por tinción de caspasa-3), elementos clave en la estabilidad de las placas y el riesgo de eventos clínicos agudos.
Discusión
Este estudio posiciona al ImP como un nuevo biomarcador plasmático de aterosclerosis subclínica, con un papel activo en la patogénesis a través de mecanismos inmunoinflamatorios mediados por I1R. Su identificación plantea un cambio de paradigma en la comprensión de la enfermedad, al subrayar el papel de la microbiota intestinal y su metaboloma en el desarrollo de ECV.
El hecho de que la inhibición de la vía ImP–I1R pueda frenar la progresión de la aterosclerosis sin necesidad de modificar el perfil lipídico abre la puerta a estrategias terapéuticas dirigidas al riesgo residual inflamatorio, especialmente en pacientes que no alcanzan objetivos terapéuticos pese al tratamiento convencional.
Conclusión
El propionato de imidazol (ImP), metabolito derivado de la microbiota intestinal, emerge como un actor clave en la progresión de la aterosclerosis mediante la activación del receptor de imidazolina-1 (I1R) en células mieloides. La interrupción de esta vía con inhibidores farmacológicos específicos demuestra un potente efecto antiaterogénico en modelos animales, independientemente de los niveles lipídicos plasmáticos.
Estos hallazgos abren nuevas perspectivas en el diagnóstico precoz, la estratificación del riesgo y el desarrollo de tratamientos personalizados, posicionando al eje ImP–I1R como una prometedora diana terapéutica en el abordaje integral de la aterosclerosis.
Referencias:
Juan José Hurtado Mendoza
