La lipoproteína(a) es una partícula lipídica cuya concentración elevada en sangre se ha identificado como un factor de riesgo causal e independiente de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Se estima que entre el 20% y el 25% de la población mundial presenta niveles séricos de lipoproteína(a) superiores a 125 nmol por litro, lo cual afecta a entre 1.400 y 2.000 millones de personas.
Actualmente, no existen terapias farmacológicas aprobadas para reducir la concentración de lipoproteína(a), y los enfoques tradicionales como los cambios en el estilo de vida o la terapia con estatinas han mostrado escasa eficacia. La aféresis de lipoproteínas está aprobada solo en algunos países.
Ante esta necesidad terapéutica no cubierta, se han desarrollado nuevas estrategias basadas en la interferencia de ARN. Lepodisiran es un ARN pequeño de interferencia (siRNA) que inhibe la síntesis hepática de apolipoproteína(a), componente clave de la lipoproteína(a), al degradar el ARN mensajero derivado del gen LPA.
El presente estudio evalúa la seguridad, eficacia y duración del efecto hipolipemiante de lepodisiran en pacientes con concentraciones elevadas de lipoproteína(a).
Diseño del estudio y población
Se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 66 centros distribuidos en 10 países. Se incluyeron adultos ≥40 años con concentraciones séricas de lipoproteína(a) ≥175 nmol por litro, que recibían tratamiento estable con estatinas, inhibidores de PCSK9 u otros medicamentos modificadores de lípidos.
Los participantes fueron asignados en una proporción 1:2:2:2:2 a recibir:
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Lepodisiran 16 mg al inicio y al día 180
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Lepodisiran 96 mg al inicio y al día 180
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Lepodisiran 400 mg al inicio y placebo al día 180
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Lepodisiran 400 mg al inicio y al día 180
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Placebo al inicio y al día 180
Todos los tratamientos se administraron por vía subcutánea. Se estratificó la aleatorización según la concentración basal de lipoproteína(a) (<275 vs. ≥275 nmol/litro) y el riesgo cardiovascular (alto vs. no alto).
Resultados de eficacia
Análisis primario
La variable principal fue el cambio porcentual promedio en la concentración de lipoproteína(a) entre los días 60 y 180, ajustado por placebo. Los resultados mostraron:
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Lepodisiran 16 mg: reducción del 40,8% (IC del 95%, -55,8 a -20,6)
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Lepodisiran 96 mg: reducción del 75,2% (IC del 95%, -80,4 a -68,5)
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Lepodisiran 400 mg (grupos combinados): reducción del 93,9% (IC del 95%, -95,1 a -92,5)
Análisis secundarios
En el análisis de los días 30 a 360, las reducciones placebo-ajustadas fueron:
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Lepodisiran 16 mg: -41,2% (IC del 95%, -55,4 a -22,4)
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Lepodisiran 96 mg: -77,2% (IC del 95%, -81,8 a -71,5)
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Lepodisiran 400 mg una dosis: -88,5% (IC del 95%, -90,8 a -85,6)
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Lepodisiran 400 mg dos dosis: -94,8% (IC del 95%, -95,9 a -93,4)
Estas reducciones fueron sostenidas hasta el día 540, con una reducción de -74,2% en el grupo de 400 mg dos dosis.
Efecto sobre apolipoproteína B y otros biomarcadores
Se observaron reducciones dosis-dependientes en las concentraciones de apolipoproteína B. En el grupo de 400 mg dos dosis, la mayor reducción fue del 15,5% al día 240. Las reducciones en apolipoproteína B se consideran relevantes, ya que se correlacionan con una menor incidencia de eventos cardiovasculares adversos mayores.
También se evaluaron los cambios en proteína C reactiva ultrasensible, colesterol total, colesterol de lipoproteínas de baja y alta densidad y triglicéridos, como variables exploratorias.
Seguridad y tolerabilidad
Durante los 540 días de seguimiento, se registraron eventos adversos en el 74% de los participantes. El 10% fueron considerados relacionados con el tratamiento del estudio. Las reacciones en el lugar de la inyección fueron leves, transitorias y dependientes de la dosis (hasta 12% en el grupo de 400 mg).
No se reportaron eventos adversos graves atribuidos al tratamiento. Un participante del grupo de 16 mg falleció por complicaciones de cardiopatía crónica. Hubo elevaciones de enzimas hepáticas (>3 veces el límite superior de la normalidad) en el 3% de los tratados con lepodisiran, sin hiperbilirrubinemia ni necesidad de intervención.
Discusión
Este estudio demuestra que lepodisiran administrado en dosis de hasta 400 mg por vía subcutánea puede reducir de forma marcada y sostenida las concentraciones de lipoproteína(a). La reducción se mantuvo durante más de un año, lo que sugiere que podría ser posible una pauta de administración infrecuente.
El mecanismo de acción de lepodisiran implica la internalización hepática mediante receptores de asialoglicoproteínas y la posterior incorporación del ARN en complejos de silenciamiento inducido por ARN. Esta tecnología confiere una duración de acción prolongada y una alta especificidad.
El ensayo actualmente en marcha de fase 3 (NCT06292013) evaluará si la reducción de lipoproteína(a) mediante lepodisiran se traduce en una disminución de eventos cardiovasculares adversos mayores. Estudios de aleatorización mendeliana sugieren que reducciones de entre 85 y 250 nmol por litro podrían disminuir los eventos en un 22%, pero el umbral exacto de beneficio clínico sigue sin definirse.
Conclusión
Lepodisiran, un ARN de interferencia de larga duración dirigido contra la síntesis hepática de apolipoproteína(a), ha demostrado una reducción significativa y sostenida de las concentraciones séricas de lipoproteína(a), con un perfil de seguridad favorable. Estos resultados justifican su estudio en ensayos clínicos de fase 3 para determinar su impacto sobre los desenlaces cardiovasculares.
El tratamiento con lepodisiran representa un avance potencial en el manejo de la dislipemia aterogénica asociada a lipoproteína(a), una necesidad médica no cubierta que afecta a una proporción considerable de la población mundial.
Referencias:
