Genética y resonancia para predecir muerte súbita en miocardiopatía dilatada: Más allá de la FEVI

La muerte súbita cardíaca (MSC) en la miocardiopatía dilatada (MCD) ha disminuido con la optimización terapéutica de la insuficiencia cardíaca, pero persiste un riesgo residual, especialmente en pacientes jóvenes. La estratificación basada solo en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y la clase NYHA ha demostrado ser insuficiente para identificar a quienes se benefician realmente de estrategias preventivas. Este artículo sintetiza la evidencia reciente sobre predicción de riesgo arrítmico en MCD—con especial atención a las formas genéticas—y describe los elementos que deben integrar las futuras puntuaciones para guiar decisiones como la indicación de desfibrilador automático implantable (DAI) en prevención primaria.

Contexto clínico: riesgo cambiante y necesidad de precisión

Las mejoras en el pronóstico de la MCD derivan sobre todo de la reducción de mortalidad y rehospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la heterogeneidad fenotípica y la dinámica natural de la enfermedad complican la predicción de arritmias ventriculares malignas. En las formas hereditarias, una proporción relevante de eventos arrítmicos ocurre con FEVI >35%, lo que subraya la debilidad de los criterios tradicionales y el valor añadido de la genética en la toma de decisiones.

Por qué la FEVI no basta

La asociación entre FEVI y riesgo arrítmico es débil en MCD. Un metanálisis con ≈30.000 pacientes no encontró relación sólida entre FEVI y riesgo de arritmias ni mortalidad, lo que cuestiona su uso como eje único de decisión. Además, la FEVI varía tras la optimización terapéutica y su medición es heterogénea, de modo que instantáneas aisladas pueden inducir a decisiones erróneas. El fracaso de varios ensayos en demostrar beneficio de supervivencia con DAI en MCD no isquémica se explica en parte por la selección basada en FEVI/NYHA.

Enfoque multiparamétrico: integrar clínica, ECG, imagen y genética

Las puntuaciones citadas en guías europeas incorporan variables accesibles (clínica, ECG, imagen), lo que facilita su uso pero puede comprometer la exactitud. Entre los marcadores clínicos y electrocardiográficos con valor pronóstico destacan la taquicardia ventricular no sostenida (definida de forma dispar entre estudios), la carga de extrasístoles ventriculares y rasgos del ECG como inversión de la onda T o voltajes bajos. La estimulación eléctrica programada puede ayudar en el contexto de síncope inexplicado, aunque la evidencia en MCD es limitada. La inteligencia artificial aplicada al ECG es prometedora para detectar señales sutiles, pendiente de integración en modelos clínicos.

Imagen avanzada: el papel central de la resonancia

El realce tardío de gadolinio (LGE) identifica fibrosis de sustitución y discrimina riesgo arrítmico más allá de la FEVI. La cuantificación aporta estratificación adicional: LGE >10 g se asocia a mayor riesgo anual de MSC/arritmias respecto a cantidades intermedias. El patrón y la localización del LGE también refinan la predicción, con descripciones genotipo-específicas en variantes de alto riesgo. El T1 mapping (fibrosis difusa reactiva) añade información pronóstica sobre mortalidad, eventos arrítmicos y de insuficiencia cardíaca, complementaria al LGE.

Genética: de los genotipos de alto riesgo a calculadoras específicas

La etiología genética condiciona el riesgo arrítmico y justifica la incorporación del genotipo en la estratificación. Se han definido genes de alto riesgo (p. ej., LMNA, TMEM43, PLN, DSP, variantes truncantes de FLNC y RBM20) y se han desarrollado herramientas específicas:

• LMNA: calculadora validada que integra sexo, bloqueo AV, taquicardia ventricular no sostenida, FEVI y tipo de variante (no missense), con buen desempeño (C-index ≈0,77–0,80). Las guías europeas proponen considerar el riesgo estimado a 5 años junto a anormalidades cardíacas (p. ej., FEVI <50%) para decidir prevención primaria.
• FLNC truncante: modelo que incluye edad, sexo masculino, taquicardia ventricular no sostenida, síncope y FEVI, con buena capacidad discriminativa (pendiente de validación externa). El riesgo de MSC puede ser elevado incluso con función sistólica levemente reducida; en varones se ha descrito riesgo acumulado superior al de mujeres a la misma edad.
• DSP: puntuación que incorpora sexo femenino, taquicardia ventricular no sostenida, carga de extrasístoles ventriculares, FEVI <50% y disfunción ventricular derecha. C-index ≈0,78–0,79; un riesgo <5% a 5 años se asoció a ausencia de eventos mayores en validación.
• PLN p.Arg14del: calculadora con FEVI, carga de extrasístoles/24 h, número de derivaciones con T negativa y voltaje bajo; buen desempeño (C-index ≈0,83). Alta prevalencia de LGE en portadores con FEVI <45% y presencia relevante incluso con FEVI preservada.
• RBM20: alto riesgo de arritmias y progresión a fases avanzadas; factores independientes incluyen FEVI, antecedente de insuficiencia cardíaca y determinadas variantes.
• TMEM43 p.S358L: fenotipo arritmogénico con reemplazo fibroadiposo y elevada incidencia de taquiarritmias potencialmente mortales durante el seguimiento, junto a progresión a insuficiencia cardíaca en edades avanzadas.

La enorme heterogeneidad genética (más de un centenar de genes implicados y miles de variantes) y la influencia de dominios proteicos dificultan correlaciones robustas y universales; aun así, la información disponible ya orienta decisiones individualizadas, sobre todo cuando se combina con resonancia magnética.

Tiempo y remodelado inverso: reevaluar es clave

La MCD es dinámica. El remodelado inverso del ventrículo izquierdo (LVRR) tras el tratamiento es frecuente (≈30–40% en series contemporáneas) y se asocia a mejor supervivencia y menor riesgo de insuficiencia cardíaca y arritmias. No obstante, persiste un riesgo residual cuando existe fibrosis irreversible, y pueden producirse recaídas tardías de la FEVI con peor pronóstico. La cronología de la evaluación importa: la recomendación de diferir la decisión de DAI tras optimizar la terapia (incluidos sacubitrilo/valsartán e iSGLT2) pretende capturar el beneficio funcional; sin embargo, los modelos pronósticos suelen basarse en valoraciones en un único momento y carecen de enfoque time-dependent.

Ensayos aleatorizados: lecciones y próximos pasos

En MCD no isquémica, los ensayos de DAI en prevención primaria no han demostrado reducción de mortalidad total, aunque sí de MSC en algunos estudios y posible beneficio en pacientes más jóvenes. En la era de la terapia óptima (resincronización, sacubitrilo/valsartán, iSGLT2), el grupo que realmente gana longevidad con DAI probablemente sea menor, lo que exige una selección más fina. Ensayos en marcha comparan DAI frente a registradores implantables en pacientes con fibrosis miocárdica por resonancia; en genotipos de muy alto riesgo, los diseños presentan desafíos metodológicos y éticos. El futuro apunta a ensayos basados en calculadoras multimarcador habilitadas por IA.

Diez principios para las futuras puntuaciones de riesgo

1. Selección de variables por plausibilidad biológica y valor aditivo, priorizando continuas e interacciones relevantes.
2. Validación externa prioritaria antes de su adopción clínica.
3. Diseño multicéntrico para mejorar generalización.
4. Equidad en representación por sexo y raza, con atención a diferencias en eventos y complicaciones.
5. Definición de umbrales clínicamente aceptables para decisiones como DAI, con estudios específicos de coste-efectividad y beneficio neto.
6. Enfoque dinámico dependiente del tiempo, con reassessments programados.
7. Explícitos en exclusiones (subpoblaciones no representadas o con eventos previos mayores).
8. Impacto de terapias incorporado (tipo y dosis de fármacos) por su efecto modulador del riesgo.
9. Equilibrio precisión–accesibilidad: modelos utilizables en la práctica, sin perder innovación cuando la evidencia lo avale.
10. Puntuaciones poligénicas como complemento, especialmente en poblaciones sin variante monogénica o de riesgo bajo/intermedio.

Relevancia clínica

La transición desde criterios simplistas (FEVI/NYHA) a modelos multimarcador que integren genética, resonancia y carga arrítmica permite identificar mejor a los pacientes con alto riesgo de MSC—muchos con FEVI >35%—y reducir implantes de DAI potencialmente evitables en quienes tienen bajo riesgo o alto riesgo competitivo de muerte no arrítmica.

Aplicación práctica

• Evaluación basal estandarizada: historia familiar, ECG de 12 derivaciones, monitorización ambulatoria (episodios de TV no sostenida y carga de extrasístoles), y ecocardiografía.
• Resonancia magnética cardíaca con caracterización tisular (LGE cuantitativo, patrón y distribución; T1 nativo/extracelular) como pilar de estratificación.
• Genética clínica en MCD sugerente de causa hereditaria o con rasgos de alto riesgo; interpretación por equipos experimentados.
• Uso de calculadoras genotipo-específicas (LMNA, DSP, FLNC, PLN) cuando proceda, combinándolas con resonancia y datos de arritmia.
• Optimización de terapia (betabloqueantes, sacubitrilo/valsartán, iSGLT2, y resincronización cuando esté indicada) antes de decisiones definitivas; reevaluación periódica del riesgo.
• Selección de DAI basada en riesgo individualizado y no solo en FEVI; considerar edad y riesgos competitivos.

Mensajes clave

• La FEVI por sí sola subestima el riesgo arrítmico en MCD.
• El LGE y el T1 mapping aportan información pronóstica decisiva e independiente.
• Los genotipos de alto riesgo requieren herramientas específicas y un enfoque personalizado.
• El remodelado inverso reduce eventos, pero la fibrosis residual mantiene riesgo.
• Las futuras puntuaciones deben ser dinámicas, validadas externamente y sensibles al efecto de las terapias.

Impacto en la práctica clínica

Adoptar modelos de riesgo verdaderamente multiparamétricos permitirá priorizar recursos, personalizar la indicación de DAI y orientar el seguimiento en MCD hereditaria. La integración sistemática de genética y resonancia en rutas asistenciales, junto a calculadoras validadas y reevaluación temporal, acercará la prevención de MSC a la medicina de precisión.