La hipertensión arterial no controlada es uno de los principales factores de riesgo modificables en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y se asocia a una mayor progresión del daño renal y a un incremento del riesgo cardiovascular. Se estima que más del 90% de las personas con ERC tienen hipertensión y que la mayoría no alcanzan los objetivos de presión arterial (PA) pese al tratamiento. Los antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) han sido durante años la herramienta terapéutica más empleada frente al eje aldosterónico, pero su capacidad para bloquear de forma completa los efectos nocivos de la aldosterona es limitada y pueden elevar las concentraciones séricas de esta hormona de forma paradójica.

Los inhibidores de aldosterona sintasa (IAS) representan una estrategia diferente: actúan bloqueando directamente la síntesis de aldosterona mediante la inhibición selectiva de la enzima CYP11B2, sin interferir con la síntesis de cortisol a través de CYP11B1. Baxdrostat es un IAS potente y altamente selectivo con una ratio de selectividad CYP11B2/CYP11B1 de 100:1. El ensayo FigHTN en fase 2 (NCT05432167) fue diseñado para evaluar su eficacia y seguridad en adultos con ERC e hipertensión no controlada en tratamiento de base con un inhibidor de la enzima conversora de angiotensina (IECA) o un antagonista del receptor de la angiotensina II (ARA II).

Diseño del estudio y población

Se trata de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico, realizado en 78 centros de Estados Unidos durante un periodo comprendido entre abril de 2022 y mayo de 2024. Los criterios de inclusión exigían una tasa de filtrado glomerular (TFG) de 25 a 75 ml/min por 1,73 m², un cociente albuminuria/creatinina en orina (CACO) ≥100 mg/g y una presión arterial sistólica (PAS) en sedestación de 140-180 mmHg (sin diabetes) o 130-180 mmHg (con diabetes tipo 2), a pesar de tratamiento estable con IECA o ARA II a dosis máximas toleradas. Se excluyeron los pacientes con ARM o diuréticos ahorradores de potasio concomitantes.

Tras un periodo de cribado de cinco semanas, los participantes fueron aleatorizados 1:1:1 a tres grupos: baxdrostat en dosis baja (0,5 mg con posibilidad de subida a 1 mg), baxdrostat en dosis alta (2 mg con posibilidad de subida a 4 mg) o placebo, durante 26 semanas. El objetivo primario fue el cambio en la PAS en sedestación desde el inicio hasta la semana 26 en el grupo combinado de baxdrostat frente a placebo. Los objetivos secundarios analizaron el efecto por separado de cada estrategia de dosis.

De los 909 participantes cribados, 192 conformaron la población modificada por intención de tratar (mITT): 65 en el grupo de dosis baja, 63 en el de dosis alta y 64 en el de placebo. La edad media fue de 66 años, el 32% eran mujeres y el 80% tenían diabetes tipo 2. La PAS basal media fue de 151,2 mmHg, la TFG media de 44 ml/min por 1,73 m² y la mediana del CACO de 714 mg/g; el 76% presentaban macroalbuminuria. El 86% tomaban dos o más fármacos antihipertensivos y un tercio recibía iSGLT2 de forma concomitante.

Resultados principales

El tratamiento con baxdrostat redujo la PAS en sedestación de forma precoz, con diferencias frente a placebo observables desde la semana 3 y sostenidas hasta la semana 26. En el grupo combinado, el cambio medio en la PAS fue de –15,2 mmHg frente a –7,2 mmHg con placebo. La diferencia corregida por placebo para el grupo combinado fue de –8,1 mmHg (IC 95%: –13,4 a –2,8; P=0,003). Ambas estrategias de dosificación alcanzaron significación estadística: –9,0 mmHg (IC 95%: –15,1 a –2,9; P=0,004) con dosis baja y –7,2 mmHg (IC 95%: –13,2 a –1,2; P=0,02) con dosis alta. El ensayo no tenía potencia para comparar ambas estrategias entre sí, por lo que las diferencias numéricas observadas podrían ser debidas al azar.

En los objetivos exploratorios, el 36% de los participantes del grupo combinado de baxdrostat alcanzaron una PAS inferior a 130 mmHg en la semana 26, frente al 17% del grupo placebo. La reducción de la presión arterial diastólica corregida por placebo fue de –4,8 mmHg (IC 95%: –7,9 a –1,8) para el grupo combinado.

Reducción de la albuminuria y función renal

Las reducciones del CACO frente a placebo fueron del 55,2% (IC 95%: –67,4 a –38,3) en el grupo combinado, del 52,0% (IC 95%: –66,8 a –30,6) en el grupo de dosis baja y del 58,0% (IC 95%: –70,8 a –39,4) en el de dosis alta. La magnitud de estas reducciones supera con creces lo atribuible únicamente al descenso de la PA, ya que en el subgrupo de ensayos que comparan control tensional intensivo frente a estándar se ha documentado una reducción del CACO del 16%, muy inferior a la observada aquí. Esto sugiere que baxdrostat actúa sobre la albuminuria a través de mecanismos independientes del efecto hipotensor, probablemente relacionados con la inhibición de la inflamación y la fibrosis renal mediadas por aldosterona.

El cambio en la TFG desde el inicio hasta la semana 26 fue de –2,3 ml/min por 1,73 m² en el grupo combinado frente a placebo. Tras una caída inicial discreta —esperada con este mecanismo de acción—, los valores se estabilizaron. La proporción de participantes con una reducción de TFG superior al 30% de una visita a la siguiente fue del 15% en el grupo de baxdrostat y del 17% en el de placebo, sin diferencias relevantes entre grupos.

Seguridad y efectos adversos

El perfil de seguridad fue coherente con el mecanismo de acción del fármaco. La hiperpotasemia fue el efecto adverso más frecuente: se registró en el 41% de los participantes del grupo combinado de baxdrostat (32% con dosis baja y 51% con dosis alta) frente al 5% del grupo placebo. La mayoría de los eventos fueron leves o moderados; cinco se clasificaron como graves. Nueve participantes (7%) suspendieron el tratamiento por hiperpotasemia. El 37% de los pacientes con baxdrostat presentaron al menos un valor de potasio sérico superior a 5,5 mEq/L, aunque la mayoría de las elevaciones fueron transitorias y no se confirmaron en determinaciones repetidas. No se notificaron eventos de insuficiencia suprarrenal, en consonancia con la alta selectividad del fármaco por CYP11B2 frente a CYP11B1. No hubo fallecimientos durante el estudio.

El segundo efecto adverso más frecuente fue el aumento de la creatinina sérica, registrado en el 20% del grupo combinado frente al 8% del placebo, pero ningún caso requirió hospitalización ni se clasificó como grave. La hipotensión como evento adverso de interés especial se produjo en dos participantes del grupo de baxdrostat (ambos en el subgrupo de dosis baja) y en uno del placebo.

Limitaciones

El tamaño muestral reducido limita la potencia para comparar las dos estrategias de dosificación entre sí. La monitorización ambulatoria de la PA no se realizó, lo que restringe el análisis del control tensional fuera del entorno clínico. Por último, las normas de titulación del potasio fueron modificadas mediante una enmienda tardía del protocolo —cuando el 95% de los participantes ya habían sido aleatorizados—, lo que dificulta valorar el impacto de un algoritmo de manejo del potasio más conservador aplicado desde el inicio.

Perspectiva y estudios en marcha

Las reducciones de albuminuria observadas con baxdrostat en monoterapia superan las descritas con ARM no esteroideos como finerenona (hasta el 38%) y con otros IAS como vicadrostat en ensayos similares. Según datos de un metaanálisis con casi 30.000 participantes seguidos durante una mediana de 3,4 años, reducciones del CACO de esta magnitud predicen una reducción clínicamente relevante del riesgo de fracaso renal. Los resultados del ensayo FigHTN han informado el diseño de dos ensayos de fase 3 actualmente en marcha, en los que baxdrostat se combina con dapagliflozina en pacientes con ERC e hipertensión: NCT06268873 evalúa la progresión de la enfermedad renal (pendiente de la TFG) y NCT06742723 evalúa eventos cardiovasculares y renales. Un tercer ensayo (NCT06677060) valorará el efecto de la combinación sobre la mortalidad cardiovascular y la incidencia de insuficiencia cardiaca con y sin ERC.

Mensajes clave

• Baxdrostat redujo la PAS en sedestación en –8,1 mmHg (IC 95%: –13,4 a –2,8; P=0,003) frente a placebo en pacientes con ERC e hipertensión no controlada ya tratados con IECA o ARA II, con un efecto sostenido desde la semana 3 hasta la semana 26.
• Ambas estrategias de dosificación (dosis baja 0,5-1 mg y dosis alta 2-4 mg) demostraron eficacia estadísticamente significativa en la reducción de la PAS, sin diferencias claras entre sí en este ensayo.
• El CACO se redujo más del 55% frente a placebo, una magnitud que sugiere un efecto antiproteinúrico independiente del descenso tensional y potencialmente relevante para la protección renal a largo plazo.
• La hiperpotasemia fue el efecto adverso más frecuente (41% baxdrostat frente a 5% placebo), predominantemente leve-moderada y transitoria; la combinación con iSGLT2 podría mitigar este riesgo en futuras investigaciones.
• Los ensayos de fase 3 con baxdrostat en combinación con dapagliflozina determinarán si estos beneficios se traducen en una reducción significativa de eventos renales y cardiovasculares mayores.

Relevancia y aplicación clínica

El ensayo FigHTN aporta la primera evidencia robusta de fase 2 sobre baxdrostat en pacientes con ERC e hipertensión no controlada, una combinación prevalente y de difícil manejo. La reducción significativa de la PAS en un contexto de politerapia antihipertensiva intensa —con el 86% de los participantes tomando dos o más fármacos— subraya el potencial de los IAS para cubrir una necesidad terapéutica no resuelta en este perfil de paciente.

La reducción de la albuminuria superior al 50% es particularmente relevante desde el punto de vista nefroprotector, ya que apunta a una acción directa sobre la inflamación y la fibrosis renal mediadas por aldosterona más allá del efecto antihipertensivo per se. Este mecanismo podría resultar especialmente valioso en pacientes que ya reciben bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona y que aún presentan albuminuria significativa.

El manejo de la hiperpotasemia requerirá monitorización analítica estrecha, sobre todo en las primeras semanas y en pacientes con TFG reducida. La titulación progresiva de la dosis y la combinación con iSGLT2 —cuya capacidad para reducir el potasio sérico está documentada— se perfilan como estrategias complementarias para optimizar la seguridad. En conjunto, estos datos posicionan a baxdrostat como un candidato terapéutico de interés para cardiólogos, nefrólogos y endocrinólogos implicados en el manejo del síndrome cardiorrenal, a la espera de los resultados de los ensayos de fase 3 en marcha.