La enfermedad renal crónica se asocia a alto riesgo de progresión a diálisis y de complicaciones cardiovasculares. El tratamiento estándar combina inhibición del sistema renina–angiotensina con iSGLT2 para reducir albuminuria y eventos renales y cardiovasculares. Los antagonistas no esteroideos del receptor mineralocorticoide, como finerenona, han demostrado beneficios adicionales en pacientes con diabetes tipo2 y enfermedad renal crónica, pero el riesgo de hiperpotasemia limita su uso en muchos enfermos con tasa de filtrado glomerular reducida.
Balcinrenone es un antagonista no esteroideo del receptor mineralocorticoide con un perfil farmacológico diseñado para mantener el efecto nefroprotector con menor impacto sobre el potasio. El ensayo MIRO-CKD evaluó una combinación a dosis fija de balcinrenone (15mg o 40mg) más dapagliflozina 10mg frente a dapagliflozina 10mg sola en pacientes con enfermedad renal crónica y albuminuria, con o sin diabetes tipo2, para determinar su efecto sobre la albuminuria y su seguridad a corto plazo.
Mensajes clave
- En enfermedad renal crónica con tasa de filtrado glomerular de 25 a <60mL/min/1,73m² y albuminuria >100 hasta 5.000mg/g, la combinación de balcinrenone más dapagliflozina redujo de forma significativa la albuminuria frente a dapagliflozina sola.
- A las 12 semanas, la diferencia relativa en el cociente albúmina/creatinina urinario frente a dapagliflozina fue de aproximadamente -23% con balcinrenone 15mg y de -33% con balcinrenone 40mg, con significación estadística para ambas dosis.
- El beneficio sobre albuminuria fue consistente en subgrupos clave: con y sin diabetes tipo2, con albuminuria moderada o muy elevada y con o sin tratamiento previo con iSGLT2.
- La combinación mostró un perfil de seguridad aceptable: los acontecimientos de hiperpotasemia fueron poco frecuentes (6–7%) y similares al grupo de dapagliflozina sola (5%), los episodios de hipotensión y eventos renales fueron pocos, equilibrados entre grupos y no graves.
- Se trata de un ensayo fase2b de 12 semanas con un desenlace intermedio (albuminuria), por lo que aún no permite concluir sobre reducción de eventos renales o cardiovasculares a largo plazo, pero proporciona una base sólida para estudios fase3 y abre la puerta a un bloqueo cardiorrenal triple con RAS, iSGLT2 y MRA no esteroideo.
Diseño y población del estudio
Se incluyeron adultos con enfermedad renal crónica y tasa de filtrado glomerular estimada entre 25 y <60mL/min/1,73m², cociente albúmina/creatinina urinario superior a 100 y hasta 5.000mg/g y potasio sérico entre 3,5 y 5,0mmol/L. Todos podían recibir inhibidores del sistema renina–angiotensina si los toleraban, y el uso de iSGLT2 antes de la inclusión no fue criterio de exclusión.
En total, 324 participantes fueron aleatorizados: 108 a balcinrenone 15mg más dapagliflozina 10mg, 110 a balcinrenone 40mg más dapagliflozina 10mg y 106 a dapagliflozina 10mg más placebo, una vez al día durante 12 semanas, seguidas de un periodo de lavado de 8 semanas. La edad media fue de 64,6años, el 34% eran mujeres y el 56% tenía diabetes tipo2. La tasa de filtrado glomerular media fue de 42,2mL/min/1,73m² y la mediana del cociente albúmina/creatinina urinario de 365mg/g. El 86% recibía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista del receptor de angiotensina, y el 56% ya estaba en tratamiento con un iSGLT2.
Resultados principales sobre albuminuria
El objetivo principal fue el cambio relativo en el cociente albúmina/creatinina urinario desde el inicio hasta la semana12. En el grupo de dapagliflozina sola prácticamente no hubo variación (cambio geométrico medio aproximado de -1,9%, con intervalo de confianza compatible con ausencia de efecto). En el grupo de balcinrenone 15mg más dapagliflozina se observó una reducción adicional significativa, con una diferencia relativa frente a dapagliflozina de -22,8% (intervalo de confianza del90% de -33,3 a -10,7; p=0,0038).
La dosis de 40mg de balcinrenone consiguió el mayor efecto sobre albuminuria. El cambio geométrico medio desde el inicio fue de alrededor de -28% a las 4 semanas, y la reducción se acentuó hasta aproximadamente -34% a la semana12. La diferencia relativa frente a dapagliflozina sola a las 12 semanas fue de -32,8% (intervalo de confianza del90% de -42,0 a -22,1; p<0,0001). Un mayor porcentaje de pacientes en ambos grupos de balcinrenone alcanzó reducciones de al menos el30% y el50% del cociente albúmina/creatinina urinario respecto al inicio, en comparación con la monoterapia con dapagliflozina.
Seguridad, potasio, función renal y presión arterial
La combinación tuvo un perfil de seguridad globalmente favorable. Los acontecimientos adversos de hiperpotasemia notificados por los investigadores aparecieron en el 6% de los pacientes tratados con balcinrenone 15mg más dapagliflozina, en el 7% de los que recibieron balcinrenone 40mg más dapagliflozina y en el 5% del grupo dapagliflozina sola. Las determinaciones de potasio sérico superiores a 5,5mmol/L fueron algo más frecuentes con la dosis alta de balcinrenone, pero sin traducirse en un aumento claro de eventos clínicamente graves ni en un incremento relevante de suspensiones del tratamiento.
Los cambios medios en la tasa de filtrado glomerular a lo largo de las 12 semanas fueron pequeños y similares entre grupos, con un descenso agudo modesto compatible con el patrón conocido de las terapias nefroprotectoras. La presión arterial sistólica se redujo de forma discreta con la combinación frente a dapagliflozina sola y tendió a volver hacia los valores basales tras suspender el tratamiento; los cambios en la presión diastólica fueron mínimos. Los acontecimientos de hipotensión y eventos renales notificados fueron pocos, equilibrados entre los tres grupos y ninguno se consideró grave. Hubo dos fallecimientos durante el estudio, ambos más de 28 días después de la última dosis del fármaco en investigación.
Relevancia clínica
La albuminuria es un marcador clave de progresión de la enfermedad renal crónica y se asocia de forma independiente a mayor riesgo cardiovascular. En este contexto, una reducción adicional de un 20–30% en el cociente albúmina/creatinina urinario sobre el efecto de un iSGLT2 representa un avance clínicamente relevante, especialmente en pacientes con tasa de filtrado glomerular en torno a 40mL/min/1,73m² y albuminuria persistente pese a tratamiento óptimo con inhibidores del sistema renina–angiotensina e iSGLT2.
Para los cardiólogos que atienden a pacientes con insuficiencia cardíaca y enfermedad renal crónica, el trabajo sugiere que un MRA no esteroideo como balcinrenone podría combinarse desde el inicio con dapagliflozina, incluso en pacientes sin diabetes tipo2, con un riesgo de hiperpotasemia aparentemente bajo y un impacto limitado sobre la tasa de filtrado glomerular. La homogeneidad del efecto en subgrupos refuerza la aplicabilidad del esquema en una población amplia de enfermos cardiorrenales.
Aplicación práctica
- En la práctica actual, el mensaje inmediato es optimizar sistemáticamente el doble bloqueo cardiorrenal con inhibidores del sistema renina–angiotensina e iSGLT2 en pacientes con enfermedad renal crónica y albuminuria, y considerar la adición de un MRA no esteroideo en aquellos con diabetes tipo2 según las indicaciones vigentes.
- Los resultados de MIRO-CKD apoyan la viabilidad de un esquema de triple bloqueo cardiorrenal (RAS + iSGLT2 + MRA no esteroideo) en pacientes con albuminuria persistente y tasa de filtrado glomerular moderadamente reducida, siempre con monitorización estrecha de potasio y función renal.
- En los pacientes de alto riesgo (albuminuria elevada, diabetes tipo2, antecedentes cardiovasculares), la reducción adicional de albuminuria observada con balcinrenone más dapagliflozina sugiere un posible beneficio futuro en términos de progresión renal y eventos cardiovasculares, pendiente de confirmación en ensayos fase3.
- Hasta disponer de resultados de estudios de mayor tamaño y duración, la combinación evaluada debe interpretarse como una estrategia prometedora que aún no justifica cambios radicales en la prescripción diaria, pero sí anima a identificar candidatos para su posible inclusión en futuros ensayos y a reforzar el control sistemático de albuminuria en la consulta cardiológica y nefrológica.
Impacto en la práctica clínica
MIRO-CKD demuestra que es posible intensificar la protección cardiorrenal mediante un antagonista no esteroideo del receptor mineralocorticoide combinado con un iSGLT2, manteniendo un perfil de seguridad manejable incluso en pacientes con tasa de filtrado glomerular reducida y potasio basal relativamente alto. Este hallazgo puede cambiar la percepción sobre el riesgo de hiperpotasemia asociado a los MRA y facilitar, en el futuro, su uso más amplio en el paciente cardiorrenal complejo.
Aunque la duración del seguimiento y la naturaleza del desenlace impiden extrapolar directamente a eventos duros, el estudio refuerza la estrategia de tratar de forma precoz y combinada los múltiples ejes patogénicos de la enfermedad renal crónica. A medio plazo, los resultados podrían traducirse en nuevos esquemas terapéuticos que integren de forma sistemática RAS, iSGLT2 y MRA no esteroideos en pacientes con albuminuria persistente, tanto en cardiología como en nefrología, siempre apoyados por datos de fase3 que confirmen los beneficios en progresión renal y eventos cardiovasculares.
Referencias:
Ramón Bover Freire
