La finerenona, antagonista no esteroideo y selectivo del receptor mineralocorticoide (MRA), ha demostrado en los grandes ensayos FIDELIO-DKD y FIGARO-DKD reducir eventos renales y cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad renal crónica (ERC), y más recientemente en FINEARTS-HF mostró beneficio en insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada o levemente reducida.
No obstante, los mecanismos biológicos subyacentes a estos efectos clínicos seguían sin estar completamente definidos. Este estudio se centra en caracterizar las modificaciones proteómicas plasmáticas inducidas por finerenona para identificar rutas biológicas moduladas por el fármaco en humanos.
Diseño y población
Se trata de un subanálisis post hoc del ensayo FIGARO-DKD que incluyó 929 pacientes con DM2 y ERC, procedentes de 115 centros en 21 países. Todos estaban tratados con inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).
De ellos, 474 recibieron finerenona y 455 placebo durante un periodo ≥24 meses.
El análisis se centró en 2941 biomarcadores plasmáticos cuantificados mediante tecnología Olink Explore 3072 (plataforma proteómica de alta sensibilidad). Se dispuso de muestras a partir del mes 4 y hasta el mes 48 tras la aleatorización; no se contaba con muestras basales.
Resultados principales
- Edad mediana 64 años; 75% varones; eGFR mediana 65 mL/min/1.73m²; >97% con albuminuria ≥30 mg/g.
- 17% tenían antecedentes de hospitalización cardiovascular y 35% enfermedad cardiovascular previa.
- Finerenona produjo cambios significativos en 273 biomarcadores, de los cuales: 156 mostraron diferencias sostenidas en ≥2 mediciones consecutivas, y 28 permanecieron significativamente alterados en todos los puntos de seguimiento (mes 4 a año 4).
- Entre los descensos más consistentes se observaron: Neuropeptido Y (NPY); Péptido natriurético tipo B (BNP/NPPB); Creatina quinasa mitocondrial (CKMT1A/B).
- Entre los aumentos más marcados: Apolipoproteína L1 (APOL1); Rab-6A (RAB6A); CD69 (marcador de activación de linfocitos T).
- Los biomarcadores con mayor significación estadística fueron NPY, neurotrofina-3 (NTF3), RAB6A, APOL1, SPINT2 y ANGPTL2.
De este modo, el análisis de vías biológicas identificó tres grandes grupos de procesos modulados:
- Remodelado y fibrosis de la matriz extracelular, impulsado por reducciones de fibronectina y osteopontina.
- Regulación del eje mineralocorticoide–hemodinámico, confirmando la interacción con vías del SRAA.
- Coagulación y hemostasia, reflejando posible impacto en la microcirculación y la integridad vascular.
Interpretación fisiopatológica
El patrón proteómico inducido por finerenona sugiere un efecto pleiotrópico que abarca la inhibición del remodelado tisular y de la fibrosis, la modulación neurohormonal, con supresión marcada del NPY (neuropéptido vasoconstrictor implicado en remodelado cardíaco adverso y progresión de la ERC), acciones inmunomoduladoras (incremento de CD69, reducción de ANGPTL2) y efectos metabólicos sobre proteínas mitocondriales energéticas. La reducción de NTF3, un regulador del NPY en neuronas simpáticas vasculares, refuerza la hipótesis de una interacción de finerenona con el tono vasomotor y el control simpático.
En conjunto, estos cambios respaldan los efectos antiinflamatorios, antifibróticos y moduladores del sistema nervioso autónomo descritos previamente en modelos animales.
Comentario
Este análisis aporta una base mecanística sólida para los beneficios clínicos de finerenona observados en los ensayos de desenlaces. Más allá del bloqueo clásico del receptor mineralocorticoide, finerenona parece ejercer una reprogramación proteómica con repercusiones en múltiples niveles:
- Cardiorrenal: la reducción de NPY y de marcadores de fibrosis (fibronectina, osteopontina) sugiere una atenuación del estrés simpático, la inflamación crónica y el remodelado miocárdico y renal.
- Hemodinámico: la modulación del SRAA y del balance iónico (Na⁺/K⁺) refuerza su papel en el control de sobrecarga sin efecto hipotensor excesivo.
- Inmunometabólico: el aumento de CD69 y cambios en proteínas del metabolismo energético apuntan a un reequilibrio inmunitario y metabólico potencialmente beneficioso.
Es justo también señalar algunas limitaciones de este interesante trabajo:
- Ausencia de muestras basales, lo que impide evaluar variaciones absolutas y obliga a suponer equilibrio inicial entre grupos.
- Carácter post hoc y exploratorio, sin validación externa ni poder estadístico diseñado para este fin.
- Interpretación funcional indirecta: las asociaciones proteómicas no establecen causalidad.
- Cohorte seleccionada.
- Falta de correlación con desenlaces clínicos en este análisis específico, lo que limita la traslación directa de los biomarcadores a la práctica diaria.
Conclusión
El estudio ofrece una visión única del perfil biológico de finerenona en humanos, mostrando una modulación persistente de proteínas implicadas en remodelado, inflamación, inmunidad y metabolismo energético. Estos hallazgos consolidan su papel como un modulador global del eje cardiorrenal y proporcionan una justificación mecanística para sus beneficios clínicos observados. A medida que la medicina cardiovascular avanza hacia estrategias combinadas y personalizadas, finerenona emerge como una pieza importante dentro del tratamiento integral del paciente cardiorrenal, especialmente en DM2, ERC y en IC con fenotipos con FEVI preservada, o levemente reducida.
Referencias:
Jorge Salamanca Viloria
