Agonistas de uno, dos y tres receptores GLP-1 para la diabetes y obesidad: ¿Cuál elegir?

La obesidad y la diabetes mellitus tipo 2 se han convertido en dos de las enfermedades no transmisibles más prevalentes en todo el mundo. En los últimos años, se ha observado un aumento dramático en la incidencia de estas condiciones, con aproximadamente 521 millones de personas afectadas por la diabetes y más de mil millones por la obesidad a nivel mundial. Estas enfermedades no solo representan una carga sanitaria considerable, sino que también contribuyen significativamente a otras patologías crónicas, como las enfermedades cardiovasculares y ciertos tipos de cáncer.

El tratamiento de la diabetes y la obesidad ha evolucionado sustancialmente en las últimas décadas. Un avance clave en este campo ha sido el desarrollo de los agonistas del receptor de glucagón tipo 1 (arGLP1). Estos medicamentos han demostrado ser altamente efectivos en la gestión del control glucémico y en la reducción de peso, lo que los convierte en una opción terapéutica central tanto para la diabetes tipo 2 como para la obesidad. Los arGLP1 no solo han mostrado beneficios en la reducción de los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) y en la pérdida de peso, sino también en la prevención de eventos cardiovasculares y en la mejora de la salud renal.

Mecanismo de acción de los arGLP1

El GLP-1 es una hormona incretina producida por las células enteroendocrinas L en el intestino delgado. Su liberación aumenta considerablemente después de la ingesta de alimentos, jugando un papel crucial en la regulación de los niveles de glucosa en sangre y del apetito. Esta hormona actúa a través de los receptores GLP-1 (GLP-1Rs) que se encuentran presentes en varias partes del cuerpo, incluyendo las células β del páncreas, el sistema nervioso central y periférico, y algunos vasos sanguíneos.

En el contexto de la diabetes tipo 2, los arGLP1 ejercen su efecto principal a nivel del páncreas, donde aumentan la secreción de insulina dependiente de glucosa y reducen la producción de glucagón, lo que contribuye a un mejor control de los niveles de glucosa en sangre. Además, estos medicamentos ralentizan el vaciado gástrico, lo que disminuye los picos de glucosa postprandial, mejorando así el control glucémico. Por otro lado, en el manejo de la obesidad, los arGLP1 reducen el apetito al actuar sobre centros reguladores del hambre en el cerebro, lo que conduce a una disminución en la ingesta calórica y, en última instancia, a la pérdida de peso.

Impacto en la diabetes tipo 2

El primer arGLP1 aprobado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 fue exenatida, un análogo sintético de la incretina, introducido en 2005. Desde entonces, ha habido una evolución significativa en esta clase de fármacos, con el desarrollo de formulaciones de acción más prolongada y versiones orales. Entre los agonistas más notables se encuentran liraglutida, semaglutide y dulaglutida, que han demostrado ser altamente eficaces en la reducción de HbA1c, con descensos de hasta un 1,8% en algunos casos.

Uno de los avances más recientes en el campo de los arGLP1 es la introducción de tirzepatide, un agonista dual que actúa tanto sobre los receptores de GLP-1 como sobre los receptores de polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa. Tirzepatide ha mostrado ser superior a los agonistas simples de GLP-1 en la mejora del control glucémico, con reducciones en los niveles de HbA1c que alcanzan hasta el 2,07%.

Impacto en la obesidad

Los arGLP1 han mostrado una eficacia significativa en el tratamiento de la obesidad, tanto en personas con como sin diabetes tipo 2. El mecanismo de pérdida de peso asociado a estos fármacos se basa en su capacidad para reducir el apetito y aumentar la saciedad, lo que lleva a una reducción en la ingesta de alimentos y, por tanto, a la pérdida de peso. El primer agonista aprobado para la gestión del peso crónico fue liraglutida en su formulación de 3.0 mg, que, junto con intervenciones en el estilo de vida, puede llevar a una pérdida de peso del 8% en adultos con obesidad.

Semaglutide, en su dosis de 2.4 mg administrada una vez por semana, ha demostrado ser aún más eficaz en la reducción del peso, con una pérdida promedio del 14,9% en personas sin diabetes. Además, el uso de semaglutide se ha asociado con mejoras en varios factores de riesgo cardiometabólico, como la reducción de la presión arterial y la mejora en el perfil lipídico.

Estudios clínicos y comparaciones

Diversos estudios clínicos han evaluado la eficacia de los arGLP1 en el tratamiento de la diabetes tipo 2 y la obesidad. En el ámbito de la diabetes, los ensayos DURATION y LEAD han demostrado que los agonistas de acción prolongada, como exenatida de liberación prolongada y liraglutida, son superiores a los agonistas de acción corta en la reducción de HbA1c. En el estudio AWARD, dulaglutida se mostró no inferior a liraglutida en la reducción de HbA1c, lo que subraya la eficacia de los arGLP1 de acción prolongada.

En el tratamiento de la obesidad, los ensayos STEP han sido fundamentales para establecer la superioridad de semaglutide sobre otros agonistas. En el estudio STEP 1, los participantes que recibieron semaglutide 2.4 mg experimentaron una reducción de peso promedio del 14,9%, en comparación con una pérdida del 2,4% en el grupo placebo. Asimismo, el estudio STEP 3 demostró que la combinación de semaglutide con terapia conductual intensiva puede llevar a una pérdida de peso de hasta el 16%.

Nuevas generaciones de agonistas duales y triples

El futuro de la terapia basada en incretinas parece estar dirigido hacia el desarrollo de agonistas duales y triples, que combinan la acción sobre varios receptores hormonales para potenciar los efectos terapéuticos. Tirzepatide, el primer agonista dual aprobado, ha mostrado ser altamente efectivo tanto en el control glucémico como en la reducción de peso. En el ensayo SURMOUNT-1, tirzepatide condujo a una pérdida de peso del 20,9% en personas con obesidad, sin diabetes, lo que representa una de las mayores reducciones observadas con cualquier terapia farmacológica para la obesidad hasta la fecha.

Por otro lado, los agonistas triples, que actúan sobre los receptores de GLP-1, GIP y glucagón, como retatrutida, están actualmente en fase de desarrollo clínico. En los estudios iniciales, retatrutida ha mostrado ser extremadamente prometedora, con reducciones de peso que alcanzan el 24,2% en ensayos de fase 2.

Seguridad y efectos secundarios

Los efectos secundarios más comunes asociados con los arGLP1 son de naturaleza gastrointestinal, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Estos efectos suelen ser leves a moderados y tienden a disminuir con el tiempo. Sin embargo, en algunos casos, pueden ser lo suficientemente graves como para llevar a la discontinuación del tratamiento. En estudios comparativos, se ha observado que semaglutide tiene una menor tasa de discontinuación por efectos secundarios en comparación con liraglutida y exenatida.

En términos de seguridad cardiovascular, los arGLP1 han mostrado tener beneficios adicionales. En varios ensayos de resultados cardiovasculares, como el LEADER y el SUSTAIN-6, se demostró que liraglutida y semaglutide, respectivamente, redujeron significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con diabetes tipo 2.

Conclusión

Los agonistas del receptor GLP-1 han transformado el manejo de la diabetes tipo 2 y la obesidad. Desde los primeros tratamientos con exenatida hasta los agonistas más avanzados como semaglutide y tirzepatide, estos medicamentos han demostrado no solo mejorar el control glucémico, sino también promover una pérdida de peso sustancial. Con el desarrollo continuo de agonistas duales y triples, es probable que estas terapias jueguen un papel aún más importante en el tratamiento de estas enfermedades crónicas en el futuro. A medida que la investigación avanza, es crucial continuar evaluando la eficacia y seguridad de estos agentes para maximizar sus beneficios y minimizar los riesgos para los pacientes.