Sacubitrilo/valsartán en ICFE preservada o ligeramente reducida, ¿ahora sí? Estudio PARAGLIDE-HF

A pesar de la recomendación de las guías clínicas, faltan estudios contundentes sobre el beneficio de sacubitril/valsartan (S/V) en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ligeramente reducida o preservada.

Para entender el estudio PARAGLIDE-HF es casi necesario leer en primer lugar el ensayo clínico PARAGON-HF (1), que en resumen fue un estudio aleatorizado que comparó el beneficio de S/V vs Valsartan en pacientes con FEVI ≥45% y que se quedó a muy poco de demostrar diferencias significativas en el objetivo primario a expensas de reducir un 15% la hospitalización por IC. Sobre todo se vieron beneficiados los grupos de sexo femenino, FEVI <57% y a raíz de un sub-estudio posterior (2), los pacientes con ingreso previo por IC en los 30 días previos.

En base al estudio PARAGON-HF, se construye PARAGLIDE-HF, que es un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado (1:1) y doble ciego que compara el beneficio de tratar con S/V vs Valsartan a pacientes con un "worsening heart failure (WHF) event" y FEVI >40% entre junio 2019 y octubre 2022. El estudio hace énfasis en pacientes poco representados habitualmente como: raza negra, obesos e IC de reciente diagnóstico. Los criterios de inclusión fueron los habituales, destacando: 1- FEVI >40%; 2- "WHF event" como hospitalización, visita a urgencias u hospital de día con necesidad de diurético endovenoso; y 3- NT-ProBNP elevado (>500 ng/l en ritmo sinusal y >1000 ng/l en pacientes con fibrilación auricular). Los criterios de exclusión fueron también habituales, destacando: 1- Cambios recientes de medicación; 2- K+ >5.2 mmol/L; 3- Filtrado glomerular (FG) <20 ml/min/1.73m²; y 4- TAS <100 mmHg. Los pacientes podían ser incluidos durante el ingreso o en los siguientes 30 días y recibieron seguimiento mínimo de 8 semanas. El objetivo primario fue evaluar los cambios de los valores de NT-ProBNP entre las 4 y 8 semanas mediante medias geométricas y como objetivos secundarios se evaluó un win ratio basado en mortalidad cardiovascular, número y tiempo hasta primera descompensación y cambios en el NT-ProBNP, y también se evaluaron parámetros de seguridad y deterioro de la función renal.

Se reclutaron un total de 466 pacientes de edad media 71 años, 52% sexo femenino, 21% raza negra, 33% IC de debut y 76% con FEVI >50%. A las 8 semanas de seguimiento se objetivó una reducción de NT-ProBNP significativa para el grupo de S/V (ratio de media geométrica 0.85 (0.73-0.999) p=0.049), especialmente para los subgrupos de edad ≤65 años, raza negra, CF II, FEVI 40-60% y FG ≥60 ml/min/1.73m². No hubo diferencias para los objetivos secundarios mediante el análisis de win ratio estimado (p=0.16) y en cambio si hubieron más eventos de hipotensión sintomáticas (OR 1.73 (1.09-2.76)) y menor deterior de la función renal (OR 0.61 (0.40-0.93)) para el grupo con S/V. Los autores concluyen que S/V permite una mayor reducción de NT-ProBNP y sobre todo podría tener beneficio en pacientes con FEVI menor de lo normal independientemente de la etiología y la cronicidad.

PARAGLIDE-HF es un ensayo clínico interesante que muestra el beneficio de S/V sobre Valsartan en un objetivo menor como es la reducción del NT-ProBNP en pacientes post-descompensación con FEVI >40%. Desde el punto de vista metodológico tiene varios puntos discutibles como: 1- La inclusión media fue de aproximadamente 1.5 pac/año/centro que se justifica por el periodo COVID pero que sugiere baja reproducibilidad en vida real; 2- Infrarepresentación de hispanos y latinos (6%) que hacen menos extrapolables los resultados a nuestra sociedad; 3- Falta de datos de NT-ProBNP en el 22% (S/V) vs 16% (Valsartan) cuando estaba establecido como objetivo primario; 4- Necesidad de discontinuación prematura del tratamiento en un 45% (S/V) vs 39% (Valsartan) fundamentalmente por eventos adversos y en un 25% de los casos por decisión de los pacientes; y 5- Escaso porcentaje de pacientes con ISGLT2 (12%) que actualmente son un pilar fundamental del tratamiento de este grupo de pacientes con IC. Además, se permitía la inclusión de pacientes con FEVI recuperada >40% lo que abrió todavía más el cajón de sastre de este grupo de IC. A pesar de todas estas limitaciones, el ensayo demostró cambios en la reducción del NT-ProBNP a favor de S/V, fortaleciendo así el concepto de que S/V tiene mayor potencia a nivel de la inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona, así como efecto diurético añadido.

Era de preveer la dificultad en demostrar beneficio en cuanto a la reducción de eventos de mortalidad cardiovascular y descompensaciones, sobre todo por una falta de potencia estadísitica evidente y corto seguimiento. Sin embargo, en las gráficas del win ratio estimado, TODOS los eventos fueron menores para el grupo de S/V y específicamente el análisis del win ratio del subgrupo de pacientes con FEVI ≤60% mostró reducción significativa del conjunto de eventos para el grupo de S/V.

Desde el punto de vista de los eventos adversos, S/V volvió a demostrar que no tiene más incidencia de eventos graves que sólo Valsartán y de hecho, en aquellos que lo toleraron, parece que podría reducir la progresión de la caída del filtrado glomerular. Llama la atención la alta tasa de discontinuación prematura del fármaco pero realmente fue muy elevada en ambos grupos (probablemente interaccionó el periodo COVID), siendo la gran mayoría por hipotensión arterial, dato curioso cuando el 97% de los pacientes eran hipertensos.

Para finalizar, en mi opinión, PARAGLIDE-HF otorga un minipunto para sacubitril/valsartan en IC con FEVI ligeramente reducida o preservada pero todavía queda mucho por demostrar. Seguramente haya fenotipos específicos en esta entidad que puedan beneficiarse de sacubitril/valsartan y hay que seguir trabajando para encontrar resultados.

Bibliografía:

1- N Engl J Med 2019;381:1609-20. DOI: 10.1056/NEJMoa1908655.

2- J Am Coll Cardiol 2020;75:245–54.  DOI: 10.1016/j.jacc.2019.11.003.